Epilepsiegenetik - Übersicht

Allgemeines

Wie bei vielen anderen Erkrankungen auch trägt die genetische Prädisposition des einzelnen Menschen maßgeblich zur Manifestation oder zum Verlauf von Epilepsien bei. Das ist bei Mendelschen oder monogenetischen Epilepsien offensichtlich der Fall, bei denen einzelne Gene für sich alleine genommen die Erkrankung verursachen können. Der genetische Anteil an der Ätiologie komplexer Epilepsien ist aber vermutlich nicht minder bedeutend, nur wesentlich schwieriger zu erfassen und daher erst in Zukunft für eine Routinediagnostik zugänglich. Für die Erörterung der genetischen Ätiologie bei Epilepsien ist es daher sinnvoll, die einfachen Mendelschen Epilepsien hier näher auszuführen.

 

Monogenetische Epilepsien

Mit der Bezeichnung „monogenetische Epilepsien“ sind jene Epilepsien gemeint, die in ihrer Vererbung einfachen Mendelschen Regeln folgen. Solche Epilepsien sind auf klinischer Ebene kaum oder gar nicht von komplexen Epilepsien zu unterscheiden. Der Verdacht auf eine monogenetische Epilepsie ergibt sich bei Vorliegen einer positiven Familienanamnese (z.B. benigne familiäre Neugeborenenkrämpfe) oder bei speziellen Epilepsiephänotypen (z.B. Myoklonusepilepsie), die auch sporadisch auftreten können. Einen besonderen Stellenwert in der genetischen Diagnostik haben die frühkindlichen therapieschwierigen Epilepsien, da hier der Anteil monogenetischer Formen als relativ hoch angesehen werden darf. Die Identifizierung eines zugrundeliegenden Defektes ist für den einzelnen Patienten bzw. deren Familie von großer Bedeutung, da sie eine differenzierte Beratung hinsichtlich Erblichkeit bzw. Wiederholungsrisiko ermöglicht und weitere diagnostische Maßnahmen unnötig macht. Weiterhin ergeben sich daraus Hinweise auf den zu erwartenden Erkrankungsverlauf sowie auch auf eine differenzierte Therapie.

Heute ist bereits eine ansehnliche Liste Mendelscher Epilepsiegene bekannt, deren wesentliche Charakteristika nachfolgend beschrieben werden:

• Es wurden primär Ionenkanal-Gene, Neurotransmitter assoziierte Gene sowie einige andere Gene identifiziert.
• Monogenetischen Epilepsien zeigen eine enorme phänotypische und genotypische Heterogenität. Unter der phänotypischen Heterogenität versteht man, daß Mutationen im gleichen Gen zum Teil sehr unterschiedliche Krankheitsbilder verursachen können. Mutationen im SCN1A-Gen z. B. führen zu einem Dravet-Syndrom, aber auch zu einer familiären hemiplegischen Migräne (FHM3). Andererseits können Defekte in unterschiedlichen Genen identische Krankheitsbilder auslösen (z. B. genetische Ursachen der juvenilen Myoklonusepilepsie).

 

Mendelsche Epilepsiesyndrome und deren Gene:

(im MGZ untersuchte Gene sind mit einem Stern * gekennzeichnet)

Syndrom	OMIM	Gen
GEFS+ „Generalised epilepsy with febrile seizures plus“	604233	SCN1A*	alpha1-Untereinheit des spannungsabhängigen Natriumkanals
	600235	SCN1B*	beta-Untereinheit des spannungsabhängigen Natriumkanals
	182390	SCN2A*	alpha2-Untereinheit des spannungsabhängigen Natriumkanals
	137164	GABRG2*	gamma2-Untereinheit des GABA-Rezeptors
Dravet-Syndrom, „Severe myoclonic epilepsy of infancy“, SMEI	607208	SCN1A*	alpha1-Untereinheit des spannungsabhängigen Natriumkanals *
Benigne familiäre neonatale-infantile Anfälle, BFNC / BFIC	607745	SCN2A*	alpha2-Untereinheit des spannungsabhängigen Natriumkanals
Benigne familiäre Neugeborenenkrämpfe, BFNC	607745	KCNQ2*	Kaliumkanal, subfamily Q, member 2
	602232	KCNQ3*	Kaliumkanal, subfamily Q, member3
Verschiedene IGE-Syndrome	600131	CLCN2	spannungsabhängiger Chloridkanal übergreifend für CAE, JAE, JME, EGMA
GLUT1-Defizienz	138140	SLC2A1*	Glukosetransporter GLUT1
Absenceepilepsie der Kindheit, CAE	600131 607681	CACNA1H*	alpha1H-Untereinheit des spannungsabhängigen Kalziumkanals, bildet T-Typ-Kalziumstrom
	137164	GABRG2 *	gamma2-Untereinheit des GABA-Rezeptors
	138140	SLC2A1*	Glukosetransporter GLUT1
Generalisierte Epilepsie mit paroxysmaler Dyskinesie	609446	KCNMA1	BK-Kaliumkanal oder „large conductance calcium-sensitive potassium channel“
Juvenile Myoklonusepilepsie, JME	254770	EFHC1	„EF-hand domain-containing 1 gene“, interagiert mit Kalziumkanal und stimuliert Apoptose
	606904	GABRA1	alpha1-Untereinheit des GABA-Rezeptors
	601949	CACNB4	beta4-Untereinheit des spannungsabhängigen Kalziumkanals
	606904	GABRA1	alpha1-Untereinheit des GABA-Rezeptors
	601949	CACNB4	beta4-Untereinheit des spannungsabhängigen Kalziumkanals
	137163	GABRD *	delta-Untereinheit des GABA-Rezeptors
Autosomal dominante nächtliche Frontallappenepilepsie, ADNFLE	605375	CHRNA4	alpha4-Untereinheit des Acetylcholinrezeptors
	600513	CHRNB2	beta2-Untereinheit
Autosomal dominante laterale Temporallappenepilepsie, ADLTE	600512	LGI1	Leucine-rich gene, glioma-inactivated
Unverricht-Lundborg-Erkrankung, ULD	254800	CYSTB *	Cystatin-B, Protease-Inhibitor
Lafora-Erkrankung	254780	EPM2A	Laforin und NHLRC1, Malin
Mitochondriopathien mit Epilepsie als Leitsymptom	545000	MTTK *	mitochondriale tRNA für Lysin bei MERRF
	174763	POLG1 *	DNA-Polymerase gamma
Neuronale Zeroidlipofuszinosen, verschiedene Subtypen	125370	CLN1 bis CLN8
Sialidosen	608272	NEU1	alpha-Neuraminidase
	256540	PPCA	beta-Galaktosidase protective protein
X-linked West-Syndrom, ISSX, infantile spasm syndrome	308350	ARX *	Aristaless-related homeobox, X-linked
Infantile Epilepsie	300203	CDKL5 *	Cyclin-dependent kinase-like 5
Periventrikuläre Heterotopie, X-chromosomal	300049	FLNA	Filamin-A
Lissenzephalie, X-chromosomal	300067	DCX	Doublecortin
Lissenzephalie, LIS1	607432	LIS1, PAFAH1B1	Platelet-Activating Factor Acetylhydrolase
Miller-Dieker-Lissenzephalie	247200	Mikrodeletion auf 17p13.3 inklusive LIS1-Gen *
Lissenzephalie mit abnormalen Genitalien, XLAG	300215	ARX *	Aristaless-related homeobox, X-linked
XMESID-Syndrom, X-linked myoclonic epilepsy with generalized spasticity and intellectual disability	300432	ARX *	Aristaless-related homeobox, X-linked
Ohtahara-Syndrom	602926	STXBP1*	Syntaxin-binding protein 1
Fragiles X-Syndrom	309550	FMR1 *	Fragile X mental retardation
X-chromosomale Epilepsie mit Verhaltensauffälligkeiten	300491	SYN1	Synapsin 1
Angelman-Syndrom	105830	Mütterliche 15q11q13-Deletion *
	601623	UBE3A	Ubiquitin protein-ligase, 15q11q13
	300231	SCL9A6*	Solute carrier family 9, member 6
X-chromosomale Epilepsie, Ataxie, DD Angelman-Syndrom	300231	SLC9A6 *	Solute carrier family 9, member 6
Rett-Syndrom	312750	MECP2 *	Methyl-CpG-binding protein 2
	300203	CDKL5*	Cyclin-dependent kinase-like 5
	164874	FOXG1*	Forkhead box G1