Brust- und Ovarialkarzinom - BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, RAD51C

BRCA1, BRCA2, RAD51C

Klinische Symptomatik

Brustkrebs ist die bei Frauen häufigste Tumorerkrankung. Bei ca. 5-10% der Patientinnen lässt die Familienanamnese auf eine erbliche Form mit autosomal dominantem Erbgang schließen. In ca. 30-50% dieser familiären Fälle werden Mutationen in den Genen BRCA1 oder BRCA2 gefunden. Da die Penetranz in männlichen BRCA1- und BRCA2-Mutationsträgern gering ist (ca. 5% für Brustkrebs) finden sich in manchen Familien BRCA1- und BRCA2-Mutationen auch ohne positive Familienanamnese.

Eine Anlageträgerschaft für eine BRCA1- oder BRCA2-Mutation bedeutet ein gegenüber der Allgemeinbevölkerung deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Mamma- und/oder Ovarialkarzinoms. Das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt für Trägerinnen von Mutationen im BRCA1- bzw. BRCA2-Gen mit ca. 40 Jahren deutlich unter dem durchschnittlichen Erkrankungsalter der sporadischen Mammakarzinome ohne positive Familienanamnese. Folgende Tabelle gibt das kumulative Risiko von BRCA1- und BRCA2-Mutationsträgern wieder:

	kumulatives Risiko (%)
Alter (Jahren)	BRCA1	BRCA2
30	3	4
40	19	12
50	51	45
60	54	61
70	85	86

Während in BRCA1-positiven Familien neben Mammakarzinomen oft auch Ovarialkarzinome auftreten (ca. 40%), sind Ovarialkarzinome in BRCA2-positiven Familien seltener (ca. 11%). Allerdings haben BRCA2-Mutationsträgerinnen ein im Gegensatz zur Allgemeinbevölkerung zusätzlich erhöhtes Risiko für andere Tumore, dabei vor allem Pankreaskarzinome, seltener Tumore des Oropharynx, Kolonkarzinome und Lymphome.
In den BRCA1- bzw. BRCA2-negativen Familien liegt das Erkrankungsalter bei 45-50 Jahren, assoziierte Tumorerkrankungen werden nicht beobachtet.

Das CHEK2-Gen (Checkpoint kinase 2) kodiert für eine Protein-Kinase, die als Antwort auf DNA-Schäden aktiviert wird. CHEK2 hat eine regulatorische Funktion im Zellzyklus und gehört zur Gruppe der Tumorsuppressorgene. Genetische Veränderungen sind mit einem erhöhten Risiko für verschiedene Tumorerkrankungen assoziiert, wobei Karzinome der Brust, der Prostata und des Gastrointestinaltraktes im Vordergrund stehen.Die Brustkrebs-Suszeptibilitäts-Gene BRCA1 und BRCA2 führen zu einer deutlichen Risikoerhöhung für Brustkrebs. Trägerinnen einer heterozygoten CHEK2-Keimbahnmutation zeigen hingegen eine niedrigere Penetranz.Für die häufigste CHEK2-Mutation (CHEK2*1100delC) wird ein  zwei- bis dreifach erhöhtes Risiko für die Entstehung von Brustkrebs bei Frauen angegeben.

Neben Mutationen in den Genen BRCA1 und BRCA2, die mit einer deutlichen Risikoerhöhung für Brust- und Eierstock-Krebserkrankungen einhergehen, gibt es Veränderungen in weiteren Genen, die zu einer moderaten Risikoerhöhung für Brustkrebs führen. ATM (Ataxia teleangiectasia mutated) kodiert eine Proteinkinase, die bei der DNA-Reparatur und der Zellzyklus-Kontrolle beteiligt ist. Biallelische Mutationen im ATM-Gen führen zur Ataxia teleangiectasia (AT), einer Erkrankung aus der Gruppe der Chromosomenbrüchigkeits-Syndrome. Monoallelische Anlageträger (heterozygote Mutationen) einer ATM-Mutation (sowohl von trunkierenden als auch von missense Mutationen) haben ein erhöhtes Risiko für verschiedene Tumorerkrankungen, insbesondere Brustkrebs. Die meisten Mutationen führen zu einem ca. 2-fach erhöhten Risiko, an Brustkrebs zu erkranken. Es sind jedoch auch Mutationen beschrieben, die mit einem bis zu 7-fachen Risiko einhergehen.

Mutationen in RAD51C sind ebenfalls mit einem deutlich erhöhten Risiko für Brust- und Eierstockkrebs assoziiert, die Frequenz von RAD51C-Keimbahnmutationsträgern in Hochrisikofamilien wird jedoch nur auf ca. 1,5 % bis maximal 4% geschätzt (BRCA1: ca. 15%, BRCA2: ca. 10%). In der Literatur wird das Lebenszeitrisiko für Brustkrebs bei RAD51C-Mutationsträgerinnen mit ca. 60 bis 80% angegeben, das Risiko für Eierstockkrebs soll bei ca. 20 bis 40% liegen. RAD51C-Mutationsträger erkranken außerdem deutlich früher als Patientinnen mit sporadischem Brust- oder Ovarialkarzinom. (Meindl et al. 2010)

Internationale Diagnosekriterien

• Eine betroffene Frau mit Brust- und/oder Ovarialkarzinom vor dem 50. Lebensjahr
• Eine betroffene Frau mit bilateralem oder multifokalem Brust- und/oder Ovarialkarzinom unabhängig vom Erkrankungsalter
• Brust- und/oder Ovarialkarzinome in der Familie, die auf einen autosomal dominanten Erbgang schließen lassen
• Ein Fall von männlichem Brustkrebs (selbst betroffen oder in der Familie), unabhängig vom Erkrankungsalter

 

Detektionsraten

Folgende Tabelle fasst die verschiedenen BRCA1/2-Mutationsdetektionsraten in Patienten mit unterschiedlicher Klinik und / oder Familienanamnese zusammen (Evans: Publikation von Evans et.al., J Med Genet, 2010; Myriad: Daten der Fa. Myriad Genetics):

	Häufigkeit nach Evans in %	Häufigkeit nach Myriad in %
BC+OC (double primary) mit positiver Familienanamnese	49	40
Bilateraler BC+OC ohne positive Familienanamnese	50 (3 von 6)	1,2
BC+OC (double primary) mit BC in Familie	25	5,5
BC+OC (double primary) ohne positive Familienanamnese	14	5,6
Bilateraler BC	34
Unilateraler BC	15
Bilateraler BC vor 45 Jahren	41
Unilateraler BC vor 45 Jahren	19
Bilateraler BC vor 45 Jahren + OC in Familie	61
Bilateraler BC vor 45 Jahren ohne in Familie	23
Unilateraler BC vor 45 Jahren + OC in Familie	34
Bilateraler BC vor 45 Jahren ohne OC in Familie	9,5
Bilateraler BC  + BC Mann in Familie	82 (73, BRCA2)
Unilateraler BC  + BC Mann in Familie	28 (25, BRCA2)

 

Genetik

Das Gen BRCA1 liegt auf Chromosom 17 (17q21) und umfasst 22 Exons, während das Gen BRCA2 auf Chromosom 13 (13q12) kartiert und 27 Exons umfasst. Beide Gene sind an DNA-Reparaturmechanismen beteiligt und gehören zur Gruppe der Tumorsuppressor-Gene. ATM (66 Exons) liegt auf Chromosom 11 (11q22.3), CHEK2 (15 Exons) liegt auf Chromosom 22 (22q12.1), RAD51C liegt auf Chromosom 17q23 (9 Exons).

Häufigkeit

BRCA1:   1:500 - 1:1000

BRCA2:   1:1000

ATM:         1:40 000-1:100 000

CHEK2:    ca. 1%

RAD51C:  selten (in 1.3 % von Frauen aus BRCA1 / BRCA2 negativen Familien mit Brust- und Ovarialkarzinomen).

 

Diagnostik