Pankreatitis - PRSS1, SPINK1, CFTR

Klinische Symptomatik

Ca. 80% aller chronischen Pankreatitiden haben eine immunologische oder exogene Ursache, bei den übrigen sind erbliche Prädispositionen nachweisbar. Der klinische Verlauf erblicher Pankreatitis unterscheidet sich nicht von anderen Formen der rezidivierenden Pankreatitis, beginnt allerdings bei vielen Patienten schon in früher Kindheit und führt zu einer schweren, kalzifizierenden Pankreatitis mit exokriner und endokriner Insuffizienz. In seltenen Fällen kann eine schleichende Pankreatitis auch unerkannt bleiben. Vor allem bei Mutationen in PRSS1 liegt eine Risikoerhöhung für ein Pankreaskarzinom vor, welches durch exogene Noxen (Nikotin und Alkohol) zusätzlich deutlich erhöht werden kann.

Genetik

Hereditäre Pankreatitiden folgen unterschiedlichen Erbgängen:

Autosomal dominant:

Mutationen im PRSS1-Gen (kationisches Trypsinogen, Serin-Protease-1) führen zu einer vorzeitigen Aktivierung des Trypsinogens im Pankreas. Es resultiert eine chronische Pankreatitis mit einem deutlich erhöhten Pankreaskarzinomrisiko (20-40%), vor allem bei zusätzlichem Alkohol- und Nikotinkonsum. Die Erkrankung wird autosomal dominant vererbt. Nachkommen tragen ein 50%iges Risiko, die Anlage ebenfalls geerbt zu haben.

Autosomal rezessiv:

Mutationen im SPINK1-Gen (Serin-Protease-Inhibitor, Kazal Typ 1), dessen 79 Aminosäure langes Protein als spezifischer intrapankreatischer Trypsin-Inhibitor fungiert. Es resultiert eine ungenügende Inaktivierung von aktivem Trypsinogen im Pankreas (ausgefallene Schutzfunktion). Das Risiko für eine chronische Pankreatitis ist vor allem bei zusätzlichen Noxen deutlich erhöht, das Karzinomrisiko ist, wenn überhaupt, nur leicht erhöht. Die Erkrankung wird autosomal rezessiv (Mutationen in beiden Genkopien) vererbt, die Eltern sind in der Regel symptomlose Anlageträger. Für die Geschwister besteht ein 25%iges Risiko ebenfalls zwei Mutationen im SPINK1-Gen zu tragen.

Liegt nur eine Mutation in SPINK1 vor, bedeutet dies eine Risikoerhöhung für eine Pankreatitis im Falle zusätzlicher Noxen. Die Anlageträgerfrequenz für eine häufige Mutation in SPINK1 (Asn43Ser) muss für unsere Bevölkerung mit 1% angegeben werden.

Mutationen im CFTR-Gen: Es handelt sich hier um das Gen, das bei der Cystischen Fibrose mutiert ist. Mutationen, die eine hohe Restfunktion des Genproduktes erlauben, führen zu einer sehr milden Form der Erkrankung, die sich dann in isolierten Pankreatitiden äußern kann. Das Karzinomrisiko ist nicht wesentlich erhöht. Die Erkrankung wird in der Regel autosomal rezessiv vererbt. Es ergibt sich vor allem für Geschwister eine Risikoerhöhung.

Zusammenfassend muss man festhalten, dass bei Patienten mit Verdacht auf eine erbliche Prädisposition (immunologische und exogene Ursachen ausgeschlossen) in ca. 80% der Fälle eine genetische Veränderung in einem der drei Gene PRSS1, SPINK1 oder CFTR nachgewiesen werden kann. Vor allem bei Mutationen im PRSS1-Gen ergibt sich eine deutliche Risikoerhöhung für Pankreaskarzinome. Das Risiko für weitere Familienmitglieder ist, je nach dem welcher Gendefekt vorliegt (dominant oder rezessiv), sehr unterschiedlich.