Li-Fraumeni-Syndrom - p53

Klinische Symptomatik

Das Li-Fraumeni-Syndrom ist durch das Auftreten verschiedener Tumorerkrankungen innerhalb einer Familie gekennzeichnet, wobei diese Tumorerkrankungen bereits im Kindes- und Jugendalter auftreten können. Im Kindesalter werden Tumore der Nebenniere, Weichteilsarkome, Leukämien und ZNS-Tumore am häufigsten beobachtet. Im Erwachsenenalter finden sich Osteosarkome, Brustkrebs und Lungenkrebs neben anderen seltenen Tumoren am häufigsten. Die Diagnose eines Li-Fraumeni-Syndroms wird klinisch gestellt.

Die revidierten Chompret-Kriterien haben sich als sinnvoll für die Indikationsstellung einer molekulargenetischen Diagnostik erwiesen, diese Kriterien erfassen ca. 90% aller Familien mit einer p53-Mutation:

• Ein Patient mit Tumor aus dem Li-Fraumeni-Tumorspektrum (Weichteilsarkom, Osteosarkom, ZNS-Tumor, prämenopausales Mammakarzinom, Nebennierentumor, Leukämie, Adenokarzinom der Lunge) vor dem 46. Lj.
• Und mindestens ein erstgradig Verwandter mit einem Li-Fraumeni-Tumor (nicht Mammakarzinom, wenn der erste Tumor ebenfalls ein Mammakarzinom ist) vor dem 56. Lj., oder multiple Primärtumore aus dem Li-Fraumeni- Spektrum bei einer Person, altersunabhängig
• Oder ein Patient mit multiplen Tumoren, wobei einer vor dem 46. Lj. diagnostiziert wurde und zwei dem Li-Fraumeni-Tumorspektrum zuzuordnen sind
• Oder ein Patient mit einem Nebennierenkarzinom oder einem Karzinom des Plexus coroideus unabhängig von der Familienanamnese.

Weitere Mutationsnachweisraten bei Patienten mit einem

• Weichteilsarkom im Kindesalter: 6-14%
• Mammakarzinom vor dem 30. Lebensjahr: 0-9%
• Nebennierenkarzinom: 50-97%
• Karzinom des Plexus coroideus: vermutlich > 50%.

20-30% der in Li-Fraumeni-Familien auftretenden Tumorerkrankungen gehören nicht in das Li-Fraumeni-Tumorspektrum. Das mittlere Erkrankungsalter für den ersten Tumor liegt bei ca. 30 Jahren, ca. die Hälfte der Anlageträger entwickeln syn- oder metachrone Tumorerkrankungen. Aufgrund der eingeschränkten Fähigkeit von p53-Mutationsträgern, strahleninduzierte DNA-Schäden zu reparieren (s. unten), ist eine konventionelle Strahlentherapie beim Li-Fraumeni-Syndrom kontraindiziert.

Genetik

Das Li-Fraumeni-Syndrom und das Li-Fraumeni-Like-Syndrom werden autosomal dominant durch genetische Veränderungen im p53-Gen auf Chromosom 17 (17p13.1) vererbt. Das Protein p53 ist wesentlich an der Regulation des Zellzyklus beteiligt. Hier ist vor allem der Arrest (Wachstumsstopp) der Zellteilung bei Vorliegen von z. B. strahleninduzierten DNA-Schäden zu nennen. Wird das Protein p53 durch DNA-Schädigung aktiviert, kommt es entweder zum programmierten Zelltod (Apoptose) oder zum Wachstumsstopp der Zelle in der G1-Phase. Dieser Zellzyklus-Arrest gibt der Zelle die Möglichkeit, DNA-Schäden zu reparieren.

Häufigkeit

1 : 15 000

 

Diagnostik