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Amyotrophe Lateralsklerose: Diagnostische Strategie und Übersicht

Klinische Symptomatik

Die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine der häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen mit einem fortschreitenden Verlust von Motoneuronen des zentralen und peripheren Nervensystems. Dies führt zu einer fortschreitenden Lähmung der Skelettmuskulatur.

Ca. 10 - 15 % der Fälle treten familiär gehäuft auf. Die familiäre ALS (FALS), von der Symptomatik her nahezu nicht unterscheidbar von der sporadischen ALS, tritt als altersabhängiges, in den meisten Fällen autosomal dominantes Leiden mit einem durchschnittlichen Erkrankungsalter von ca. 45 Jahren auf. Ein Beginn einer FALS nach dem 60. Lebensjahr kommt selten vor.

Differentialdiagnostisch bedeutsam können insbesondere hereditäre, distale Motoneuron-Erkrankungen (siehe dHMN) sein, die klinisch nicht immer vollständig abgrenzbar sind. Bei alleiniger Beteiligung des 2. Motoneurons können altersabhängig weiterhin eine SMAIV (Gen VAPB, ALS8) oder – bei Männern - eine spinobulbäre Muskelatrophie Typ Kennedy (Gen AR, SBMA) in Betracht gezogen werden. Bei alleiniger oder überwiegender Beteiligung des 1. Motoneurons ist differentialdiagnostisch an eine primäre Lateralsklerose (PLS, Gene ALS2 (Alsin, juvenile Form, ALS2) und FIG4 (ALS11) oder bei spastischen Paresen der unteren Extremität an die hereditären spastischen Spinalparalysen zu denken. In den letzten Jahren wurde auch eine phänotypische Überlappung der ALS mit anderen zentralen neurodegenerativen Erkrankungen (insbesondere Frontale Demenz und Parkinsonismus) deutlich. Hier spielt die genetische Diagnostik der kürzlich identifizierten Genveränderung auf Chromosom 9p21 (C9orf72) die größte Rolle.

Genetik

Ca. 10 % der ALS-Fälle treten familiär gehäuft auf. Die familiäre ALS (FALS) wird häufig autosomal dominant vererbt, es sind jedoch seltener auch autosomal rezessive oder X-chromosomale Erbgänge beschrieben. Die Erkrankung ist genetisch heterogen:

  • C9orf72 (Chromosom 9p21): Mit der Identifizierung einer Hexanukleotid-Repeat Expansion in diesem Gen konnte kürzlich die Ursache der auf Chromosom 9p21 lokalisierten Amyotrophen Lateralsklerose mit Fronto-temporaler Demenz (ALS-FTD) geklärt werden. Die Repeat-Expansion stellte sich als häufige Ursache der familiären (46 %) und sporadischen ALS (21 %) in Finnland heraus und konnte auch bei über 30 % der europäischen Patienten mit einer familiären ALS identifiziert werden (Renton AE et al, Neuron 2011).
  • SOD1 (Kupfer-Zink-Superoxiddismutase 1; Chromosom 21q22; ALS1): Mutationen finden sich bei ca. 12-20 % der Familien mit familiärer ALS und bei ca. 3 % der Patienten mit sporadischer ALS. Mutationen in SOD1 werden autosomal dominant vererbt.
  • TARDBP (TAR DNA binding protein; Chromosom 1p36.2; ALS10): Mutationen machen ca. 4 % aller FALS aus und werden autosomal dominant vererbt.
  • FUS (Fused in sarcoma; Chromosom 16p11.2; ALS6): Mutationen machen ebenfalls ca. 4 % aller FALS aus und werden autosomal dominant vererbt.

Darüber hinaus sind eine Reihe weitere Gene bzw. Genorte für die ALS bekannt, die nach derzeitigem Wissensstand jeweils nur für einen kleineren Anteil der FALS verantwortlich sind, darunter:

  • FIG4 (SAC domain containing inositol phosphatase 3; SAC3, Chromosom 6q21, ALS11): Mutationen in diesem Gen wurden ursprünglich bei Patienten mit einer autosomal rezessiven hereditären Neuropathie (CMT4J) identifiziert und wurden dann als autosomal dominante Mutationen in 1-2 % eines gemischten Kollektivs (FALS/SALS) identifiziert.
  • ANG (Angiogenin; Chromosom 14q11; ALS9): Mutationen wurden in unter 1 % aller familiären und sporadischen ALS-Fälle beschrieben. Klinisch fand sich bei Patienten mit ANG-Mutationen auffällig häufig eine bulbäre Erstsymptomatik. Mutationen in ANG1 werden autosomal dominant vererbt. Einige Mutationen konnten auch bei gesunden Kontrollpersonen nachgewiesen werden und stellen möglicherweise einen Risikofaktor in bestimmten Bevölkerungsgruppen dar.
  • SETX (Senataxin; Chromosom 9q34.13; ALS4): Autosomal dominante SETX-Mutation führen zu einer langsam progredienten distalen Muskelschwäche und Muskelatrophie mit Zeichen des ersten Motoneurons ohne bulbäre Symptomatik mit Beginn im Jugendalter. Autosomal rezessive SETX-Mutationen sind hingegen ursächlich für die Ataxie mit okulomotorischer Apraxie Typ 2 (AOA2).
  • VCP (Valosin-containing Protein; Chromosom 9p13.3 ; ALS14): VCP-Mutationen wurden ursprünglich in einer italienischen Familie mit autosomal dominant erblicher ALS mit Zeichen des ersten und zweiten Motoneurons beschrieben. Darüber hinaus wurden VCP-Mutationen auch bei Patienten mit Einschlusskörper Myopathie mit M. Paget und Frontotemporaler Demenz (IBMPFD) identifiziert.
  • CHCHD10 (Coiled-coil-helix-coiled-coil-helix domain containing Protein 10; Chromosom 22q11.23; FTD/ALS2): Mutationen in diesem Gen wurden in Familien mit autosomal dominanter Frontotemporaler Demenz und/oder ALS identifiziert. Zudem wurden heterozygote CHCHD10-Mutationen auch bei der spinalen Muskelatrophie Typ Jokela und in einer Familie mit autosomal dominanter isolierter mitochondrialer Myopathie beschrieben.
  • ALS2 (Alsin; Chromosom 2q33.1; ALS2): Autosomal rezessive ALS2-Mutationen führen zu einer bereits in der Kindheit (durchschnittliches Manifestationsalter 6,5J) beginnenden spastischen Parese, Spastizität der fazialen Muskulatur, unkontrolliertem Lachen, spastischer Dysarthrie, spastischer Gangstörung, Blasenfunktionsstörung und sensorischen Störungen. Fälle mit infantiler aszendierender spastischer Paralyse (IAHSP) entwickeln im weiteren Verlauf meist eine primäre Lateralsklerose (JPLS). Es wurden jedoch auch Familien mit Beteiligung des zweiten Motoneurons im Sinne einer ALS mit dominierender Beeinträchtigung des ersten Motoneurons beschrieben.
  • OPTN (Optineurin; Chromosom 10p13; ALS12): Mutationen in diesem Gen führen zu einer autosomal rezessiv erblichen ALS mit Erkrankungsbeginn in der 3. bis. 6. Lebensdekade und meist langsamer Progression.
  • UBQLN2 (Ubiquilin 2; Chromosom Xp11.21; ALS15): UBQLN2-Mutationen werden x-chromosomal dominant vererbt und verursachen eine ALS mit oder ohne frontotemporale Demenz.
Häufigkeit

Ca. 1 : 25 000 in der europäischen Bevölkerung

Indikation
  • Identifizierung der krankheitsverursachenden Mutation in betroffenen Familien
  • Prädiktive Diagnostik in betroffenen Familien nur nach genetischer Beratung
  • Abklärung einer möglichen Neumutation in sporadischen Fällen
Methodik Sequenzanalyse, komplett
Sequenzanalyse nach Sanger (kodierende und angrenzende Bereiche)

Next Generation Sequencing (NGS)

Parallele Sequenzierung mehrerer Gene


Fragmentlängenbestimmung

Methode zur Bestimmung von Längen eines DNA-Abschnitts nach PCR, z.B. zur Bestimmung von Repeatlängen


Triplet-repeat-primed PCR (TP-PCR)

PCR-Methode zum Nachweis von Repeatverlängerungen


Material 2-4 ml EDTA-Blut
Dauerbini hchdasd Informationen zur Dauer der Analysen erhalten Sie über die jeweiligen Links unter dem Abschnitt „Untersuchte Gene“.