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ARX-assoziierte Erkrankungen

Untersuchte Gene

Synonyme

X-linked lissencephaly with ambigous genitalia, XLAG; non-syndromic X-linked mental retardation, NS-XLMR; West-Syndrom/infantile spasms X-linked syndrome, WS/ISSX; Partington-Syndrom, PRTS; Hydrancephaly with abnormal genitalia, HYD-AG; X-linked myoclonic epilepsy with spasticity and intellectual disability, XMESID; Agenesis of corpus callosum with abnormal genitalia, ACC-AG

Klinische Symptomatik

Entsprechend dem X-chromosomal rezessiven Erbgang manifestieren sich ARX-assoziierte Krankheitsbilder vornehmlich im männlichen Geschlecht. Überträgerinnen zeigen meist keine oder eine abgeschwächte Symptomatik. Das klinische Erscheinungsbild von Patienten mit ARX-Mutationen zeigt eine extrem große Variabilität.

  • ARX-Mutationen können relativ häufig Ursache einer nicht-syndromalen X-chromosomalen mentalen Retardierung (NS-XLMR) ohne spezifische neurologische Symptome sein. Bei der dann zugrundeliegenden Mutation handelt es sich meist um eine Verlängerung eines Alanin-Repeats in Exon 2.
  • ARX-Mutationen können aber auch mit verschiedenen anderen neurologischen Symptomen, Genitalauffälligkeiten und insbesondere strukturellen Hirnfehlbildungen assoziiert sein.

Aufgrund der häufig bestehenden Hirnfehlbildungen treten ARX-assoziierte Krankheitsbilder klinisch-neurologisch gerne im Zusammenhang mit Epilepsien auf.

Hier ist insbesondere das XLAG-Syndrom (X-linked lissencephaly with ambigous genitalia) zu nennen, das durch kernspintomographisch erkennbare strukturelle Hirnfehlbildungen (Lissencephalie mit posteriorer Betonung, Agenesie des Corpus Callosum, Ventrikeldilatation) und ein unterentwickeltes Genitale gekennzeichnet ist. Betroffene Säuglinge leiden von den ersten Lebenstagen an unter einer therapieresistenten Epilepsie, Durchfällen und einer Störung der Temperaturregulation. Das klinische Erscheinungsbild beinhaltet weiterhin eine schwere Entwicklungsverzögerung und postnatale Mikrocephalie. Dies kann im Kindesalter letal sein.

ARX-Mutationen wurden auch als Ursache des X-linked West-Syndroms beschrieben, das neben dem psychomotorischen Arrest durch infantile Spasmen und dem Bild einer Hypsarrhythmie im EEG gekennzeichnet ist.

ARX-Mutationen konnten in seltenen Fällen auch bei Patienten mit Ohtahara-Syndrom, einer schweren frühkindlichen Epilepsie mit spezifischen EEG-Veränderungen (suppression-burst pattern) und häufig strukturellen Hirnfehlbildungen (Hemimegalencephalie, Aicardi-Syndrom, Porencephalie), identifiziert werden.

Ebenfalls im Zusammenhang mit Epilepsien und ARX-Mutationen ist das seltenere XMESID-Syndrom (X-linked myoclonic epilepsy with generalized spasticity and intellectual disability) zu erwähnen. Patienten mit XMESID zeigen neben einer mentalen Retardierung eine Myoklonus-Epilepsie mit generalisierter Spastik.

Ein weiteres ARX-assoziiertes Syndrom bei dem weniger Epilepsien und strukturelle Hirnveränderungen, sondern eine spezifische klinisch-neurologische Symptomatik im Vordergrund steht, ist das Partington Syndrom (PRTS). Bei diesen Patienten, die oft nur eine milde bis moderate mentale Retardierung zeigen, entwickeln sich ab dem 3.-4. Lebensjahr langsam progressive dystone Bewegungen der Hände, eine Gangstörung sowie eine Dysarthrie ohne kernspintomographisch richtungsweisende Auffälligkeiten.

Genetik

Das Gen ARX (Aristaless-Related Homeobox-Gen) gehört zu den Homeobox-Genen und codiert ein Aristaless-Related Protein der Gruppe II, welches im zentralen und peripheren Nervensystem exprimiert wird. ARX ist auf Chromosoms Xp22.13 lokalisiert. Es besteht aus 1689 Nukleotiden, die auf 5 Exons verteilt sind. Die Hauptfunktion ]von ARX liegt in der frühembryonalen Differenzierung des Gehirns und des Hodengewebes.

Für die verschiedenen Syndrome mit spezifischen neurologischen Symptomen wurden missense- oder trunkierende Mutationen in ARX gefunden. Die nicht-syndromale X-chromosomale mentale Retardierung wird durch eine Verlängerung eines Alanin-Repeats in Exon 2 verursacht.

Häufigkeit

< 1 : 10 000

Indikation

V. a. mentale Retardierung im Zusammenhang mit Epilepsien

Methodik Sequenzanalyse, komplett
Sequenzanalyse nach Sanger (kodierende und angrenzende Bereiche)

MLPA, Multiplex Ligation dependent Probe Amplification
Methode zum Nachweis von Deletionen / Duplikationen einzelner Exons

Fragmentlängenbestimmung

Methode zur Bestimmung von Längen eines DNA-Abschnitts nach PCR, z.B. zur Bestimmung von Repeatlängen


Next Generation Sequencing (NGS)

Parallele Sequenzierung mehrerer Gene


Material 2-4 ml EDTA-Blut
Dauerbini hchdasd Informationen zur Dauer der Analysen erhalten Sie über die jeweiligen Links unter dem Abschnitt „Untersuchte Gene“.