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Beta-Oxidation-Defekte

Untersuchte Gene

Synonyme

Glutarazidurie Typ II

Klinische Symptomatik

Der Glutarazidurie Typ II (GA II) liegt ein genetischer Defekt des Elektron-Transfer-Flavoproteins A, B oder der Elektron-Transfer-Flavoprotein-Dehydrogenase zu Grunde. Biochemisch kommt es dadurch zu einem multiplen Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel und einer erhöhten Menge an Acyl-Carnitinen unterschiedlicher Länge. Auf biochemischer Ebene betrifft der Gendefekt neben der Fettsäureoxidation den Abbau diverser Aminosäuren (beispielsweise Valin, Leucin, Isoleucin, Tryptophan und Lysin).

Die klassische Glutarazidurie Typ II ist ein lebensbedrohliches Krankheitsbild des Neugeborenen mit einer im Vordergrund stehenden Enzephalopathie mit metabolischer Azidose und schweren Hypoglykämien. Neben fazialen Dysmorphien (hohe Stirn, niedriger Nasenrücken, kurze Nase mit antevertiertem Nasenboden, tiefsitzende nach hinten rotierte Ohren), Hirnfehlbildungen und Zystennieren kann zusätzlich eine Epilepsie und Kardiomyopathie bzw. proximale Myopathie bestehen. Bei Säuglingen, die das Initialstadium der Erkrankung überleben, kann es krisenhaft zur Symptomatik eines Reye-Syndroms mit metabolischer Azidose, Hypoglykämien und Leberfunktionstörungen kommen. Neben dem klassischen Krankheitsbild gibt es auch weniger schwer ausgeprägte Varianten der Erkrankung, die sich erst im späteren Kindes- bis frühen Erwachsenenalter äußern können, oft mit episodenhaft auftretender Übelkeit, Erbrechen, Hypoglykämie und Leberfunktionsstörung.

Eine milde Variante der Erkrankung zeigt ausschließlich eine Muskelsymptomatik mit fluktuierender proximaler Myopathie, CK-Erhöhung und oft erhöhten Laktatwerten.

Therapeutisch wichtig ist neben der Vermeidung kataboler Zustände eine fettarme Diät sowie die Gabe von Riboflavin.

Very long-chain Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel - ACADVL

ACADVL kodiert für ein Protein, das an der inneren mitochondrialen Membran lokalisiert ist, wo es die erste Stufe der mitochondrialen ß-Oxidation katalysiert. Die Acyl-Coenzym-A-Dehydrogenase ist spezifisch für langkettige Fettsäuren mit einer Länge von 14 bis 20 Kohlenstoffen. Die Erkrankung folgt einem autosomal-rezessiven Erbgang. Ein Mangel an Very-long-chain Acyl-CoA-Dehydrogenase (VLCAD) ist mit drei klinischen Phänotypen assoziiert:

Eine früheinsetzende, typischerweise in den ersten Lebensmonaten beginnende Form manifestiert sich unter einem schwerem Herz- und Multiorganversagen, einhergehend mit hypertropher oder dilatativer Kardiomyopathie, Perikarderguss und kardialen Arrhythmien, Hypotonie, Lebervergrößerung und periodischer Hypoglykämie. Die hepatische oder hypoketotisch-hypoglykämische Form beginnt in der frühen Kindheit mit hypoketotischer Hypoglykämie und Lebervergrößerung, aber ohne Kardiomyopathie. Die spätbeginnende episodische myopathische Form geht mit periodischer Rhabdomyolyse, Muskelkrämpfen und/oder –schmerzen, und/oder Belastungsintoleranz einher.

Genetik

  • Mutationen der Gene ETFA (GA IIA), ETFB (GA IIB), ETFDH (GA IIC) sind für die Entstehung der verschiedenen Formen der Glutarazidurie Typ II beschrieben
  • Mutationen im Gen ACADVL
Indikation

Auffälliges Acylcarnitin-Profil mit Hinweis auf Glutarazidurie Typ II bzw. VLCAD-Mangel

Methodik Sequenzanalyse, komplett
Sequenzanalyse nach Sanger (kodierende und angrenzende Bereiche)

Next Generation Sequencing (NGS)

Parallele Sequenzierung mehrerer Gene


MLPA, Multiplex Ligation dependent Probe Amplification
Methode zum Nachweis von Deletionen / Duplikationen einzelner Exons

Material 2-4 ml EDTA-Blut
Dauerbini hchdasd Informationen zur Dauer der Analysen erhalten Sie über die jeweiligen Links unter dem Abschnitt „Untersuchte Gene“.