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CADASIL

Untersuchte Gene

Klinische Symptomatik

CADASIL (Cerebrale Autosomal Dominante Arteriopathie mit Subkortikalen Infarkten und Leukenzephalopathie) ist eine Erkrankung aus der Gruppe der Leukenzephalopathien. Klinisch manifestiert sich die Erkrankung meist im mittleren Lebensalter (möglich 4.-7. Lebensdekade) mit

  • wiederholten zerebralen Durchblutungsstörungen in Form von transienten ischämischen Attacken und/oder bleibenden fokalneurologischen Ausfällen. Typisch sind kleinere subkortikal oder im Hirnstamm lokalisierte Infarkte ohne gleichzeitiges Vorliegen vaskulärer Risikofaktoren für eine zerebrale Mikroangiopathie.
  • Psychiatrische Störungen (Depressionen, bipolare Störungen) können ebenfalls Erstmanifestation der Erkrankung sein oder begleitend mit den zerebrovaskulären Symptomen auftreten.
  • Typisch ist die Anamnese für eine Migräne mit Aura (bei 30-50% der Patienten), die in das frühe Erwachsenenalter zurückreichen kann und sich mit dem Auftreten fokalneurologischer Symptome häufig bessert.
  • Im Verlauf der Erkrankung kommt es bei den meisten Patienten zur Entwicklung einer subkortikalen Demenz.
  • In der Bildgebung finden sich typische Veränderungen der weißen Substanz: In den T2-gewichteten Aufnahmen zeigen sich zunächst vorwiegend periventrikulär lokalisierte, später das gesamte Marklager betreffende symmetrische Hyperintensitäten sowie umschriebene, lakunäre Infarkte mit einer Prädilektion für die Basalganglien, die Capsula interna, den Thalamus und den Hirnstamm.
  • Immunhistochemisch und elektronenmikroskopisch können in kleinen Hautgefäßen pathognomonische Veränderungen identifiziert werden. Diese beinhalten osmophile Granula in der Basalmembran der Arteriolen und eine Degeneration der Zellen der glatten Gefäßmuskulatur (vascular smooth muscle cells – VSMCs). Eine Hautbiopsie ist Verdachtsfällen vorbehalten, in denen die genetische Untersuchung keine ätiologische Klärung ermöglicht.

TREX1 ist als Exonuklease beteiligt am Metabolismus der DNA. Bei Mutationen im Gen TREX1 kann es daher zu einer Akkumulation nicht abgebauter DNA-Fragmente in der Zelle kommen, die über eine Aktivierung des Immunsystems autoinflammatorische Prozesse in Gang setzt. Insbesondere über Schädigungen der Gefäße, aber auch anderer Gewebe, kann dies zur Entwicklung der assoziierten Krankheitsbilder führen. Veränderungen im Gen TREX1 sind assoziiert mit ganz unterschiedlichen, aber teilweise symptomatisch überlappenden Erkrankungen, deren gemeinsamer Pathomechanismus ein systemischer Autoimmunprozess ist. Hierzu zählen sowohl schwere frühkindliche Krankheitsbilder wie das Aircardi-Goutières-Syndrom (AGS), aber auch Erkrankungen mit Manifestation im Erwachsenenalter, wie CADASIL, der Chilblain Lupus Erythematodes (CHBL1) oder der Kleingefäßvaskulopathie der Netzhaut und zerebrale Leukodystrophie (RVCL).

Genetik

Bei 90% der Patienten mit typischer Symptomatik eines CADASIL können Mutationen des Gens NOTCH3 auf Chromosom 19p13.12 identifiziert werden. NOTCH3 kodiert für das NOTCH3-Protein, ein Transmembranprotein, das bei Erwachsenen vorwiegend in den Zellen der glatten Gefäßmuskulatur exprimiert ist. Die Ektodomäne des Proteins (NOTCH3ect) besteht aus 34 Domänen, die dem epidermalen Wachstumsfaktor ähneln (EGF-like repeats). Jede Domäne enthält exakt sechs hochkonservierte Cysteine. NOTCH3-Mutationen bei CADASIL betreffen bevorzugt diese Cysteine in den Exons 2–23. Es wird aktuell diskutiert, ob der Pathomechanismus über einen hypomorphen oder doch eher einen neomorphen Mutationseffekt vermittelt wird. Die Erkrankung folgt einem autosomal dominanten Erbgang. Bei den meisten Patienten ist ein Elternteil ebenfalls betroffen, Neumutationen sind relativ selten, jedoch beschrieben.

Das Gen TREX1 ist auf dem kurzen Arm von Chromosom 3 lokalisiert (3p21.31). Es sind unterschiedliche Erbgänge für die verschiedenen Krankheitsbilder bekannt: In Zusammenhang mit einem Aircardi-Goutières-Syndrom sind sowohl homozygote, als auch compound heterozygote und heterozygote Mutationen in TREX1 beschrieben.  CADASIL, CHBL1 und RVCL werden autosomal dominant vererbt.

Häufigkeit

Selten

Indikation

Frühe Infarktereignisse, typische MRT-Veränderungen, junge Migränepatienten mit Veränderungen der weißen Substanz im MRT

Methodik Next Generation Sequencing (NGS)

Parallele Sequenzierung mehrerer Gene


Sequenzanalyse, komplett
Sequenzanalyse nach Sanger (kodierende und angrenzende Bereiche)

Material 2-4 ml EDTA-Blut
Dauerbini hchdasd Informationen zur Dauer der Analysen erhalten Sie über die jeweiligen Links unter dem Abschnitt „Untersuchte Gene“.