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Deletionen der mitochondrialen DNA

Klinische Symptomatik

Mitochondriale Erkrankungen können im Zusammenhang mit singulären oder multiplen Deletionen der mitochondrialen DNA auftreten. Singuläre Deletionen können verschieden große Teile der mitochondrialen DNA betreffen. Das Spektrum der klinischen Symptomatik bei singulären mtDNA-Deletionen umfasst drei überlappende Krankheitsbilder, die im Verlauf ineinander übergehen können und die mit wenigen Ausnahmen sporadisch ohne positive Familienanamnese auftreten: Das Kearns-Sayre Syndrom (KSS), das Pearson Syndrom, und die progressive externe Ophthalmoplegie (PEO). Selten kann sich auch das Bild eines Leigh-Syndroms mit singulären mtDNA-Deletionen manifestieren. Die mildeste Verlaufsform ist die der PEO, charakterisiert durch eine Ptosis und Paralyse der extraokulären Augenmuskeln (Ophthalmoplegie), eine oropharyngeale Schwäche und eine unterschiedlich stark ausgeprägte proximale Muskelschwäche. Das KSS ist eine multisystemische Erkrankung mit einer Pigmentretinopathie und PEO, meist mit Manifestation vor dem 20. Lebensjahr und unterschiedlichen zusätzlichen Symptomen, wie einer kardialen Reizleitungsstörung, einer Eiweißerhöhung im Liquor (>100 mg/dL), oder einer zerebellären Ataxie. Das am frühesten manifestierende Krankheitsbild ist das Pearson-Syndrom, das charakterisiert ist durch eine frühkindliche sideroblastische Anämie and exokrine Pankreasinsuffizienz, häufig mit einem ohne Transfusionen fatalen Verlauf. Kinder, die ein Pearson-Syndrom überstehen, entwickeln im Verlauf die Symptomatik eines KSS. Selten kann sich auch das Bild eines Leigh Syndroms mit einer singulären mtDNA-Deletion manifestieren.

Multiple mtDNA Deletionen können ein Hinweis auf eine mitochondriale Erkrankung aufgrund einer primären genetischen Veränderung in einem nukleär kodierten Gen sein. Bei Krankheitsbildern mit multiplen mtDNA Deletionen müssen differentialdiagnostisch autosomal-dominante (POLG, C10orf2 (Twinkle), SLC25A4 (ANT1)), sowie autosomal-rezessive Vererbungsformen (POLG) in Betracht gezogen werden. Multiple mtDNA Deletionen sind häufig (ca. 30%) durch POLG-Mutationen verursacht. Grundsätzlich kann ein Nachweis multipler mtDNA-Deletionen im Muskelgewebe als ein altersabhängiges Phänomen unabhängig von einer genetischen Grunderkrankung jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Erkrankungen, die mit mtDNA-Deletionen oder mtDNA-Depletion einhergehen, werden auch zu „mtDNA maintenance“ Erkrankungen zusammengefasst.

Genetik

Mitochondriale Erkrankungen können im Zusammenhang mit singulären oder multiplen Deletionen der mitochondrialen DNA auftreten. Singuläre Deletionen der mitochondrialen DNA sie treten mit wenigen Ausnahmen sporadisch ohne positive Familienanamnese auf.

Bei Krankheitsbildern mit multiplen mtDNA-Deletionen müssen differentialdiagnostisch autosomal-dominante (wie z.B. POLG, C10orf2, SLC25A4), sowie autosomal-rezessive Vererbungsformen (wie z.B. POLG, TK2, SPG7, MGME1, TYMP) in Betracht gezogen werden.

Methodik Sequenzanalyse, komplett
Sequenzanalyse nach Sanger (kodierende und angrenzende Bereiche)

Next Generation Sequencing (NGS)

Parallele Sequenzierung mehrerer Gene


MLPA, Multiplex Ligation dependent Probe Amplification
Methode zum Nachweis von Deletionen / Duplikationen einzelner Exons

Southern Blot-Analyse

Methode zur Analyse genomischer DNA, z.B. zur Detektion von Deletionen, von Repeatverlängerungen, Bestimmung des Methylierungsstatus, auch quantitativ möglich


Agarose-Gelelektrophorese

Methode zur Auftrennung von DNA- / PCR-Fragmenten, z.B. zum Nachweis von Duplikationen, Deletionen, Repeatverlängerungen, oder zur Bestimmung der DNA-Qualität


Material 2-4 ml EDTA-Blut
Muskel-DNA
Dauerbini hchdasd Informationen zur Dauer der Analysen erhalten Sie über die jeweiligen Links unter dem Abschnitt „Untersuchte Gene“.