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Fazioskapulohumerale Muskeldystrophie

Untersuchte Gene

Klinische Symptomatik

Bei der fazioscapulohumeralen Muskeldystrophie (FSHD) ist charakteristischerweise die Muskulatur des Gesichts (= fazio), des Schulterblattes (-scapulo) bzw. der Oberarme (-humeral) betroffen. Typisch ist außerdem eine Parese der Fußheber sowie eine asymmetrische Verteilung der Muskelschwäche. Krankheitsbeginn ist in der Regel im jungen Erwachsenenalter (vor dem 20. Lebensjahr). Allerdings ist eine große Variabilität bzgl. Krankheitsbeginn und klinischer Symptomatik, auch innerhalb einer Familie, beschrieben. Eine Erstmanifestation in der frühen Kindheit bis ins hohe Lebensalter ist möglich. Der Kreatinkinasewert (CK-Wert) im Serum ist oft normal oder nur leicht erhöht.

Genetik

FSHD1 ist die häufigere Form der Fazioskapulohumeralen Muskeldystrophie. Sie wird verursacht durch eine Kontraktion des D4Z4 3,3kb Mikrosatellitenrepeats in der Subtelomer-Region des langen Arms von Chromosom 4 (Bande 4q35). Eine Verkürzung auf unter 11 Einheiten (normal sind 11-150 D4Z4-Repeats) führt zu einer Expression des durch D4Z4 codierten Gens DUX4 in der Skelettmuskulatur. Für die Ausprägung des FSHD-Phänotyps muss die D4Z4-Kontraktion auf einem sog. permissiven 4qA-Allel im FSHD1-Locus auf Chromosom 4 liegen. Dieser 4qA-Haplotyp enthält ein Poly-A-Signal, welches für die Stabilisierung der DUX4-mRNA wichtig ist. Dies führt zu einer stabilen Expression des normalerweise stillen Gens DUX4.

Die FSHD1 folgt einem autosomal-dominanten Erbgang. Ca. 70 – 90 % aller Betroffenen mit FSHD1 haben die krankheitsursächliche Deletion von einem Elternteil geerbt, ca. 10 – 30 % der Betroffenen haben die Erkrankung als Folge einer Neumutation. Auch intrafamiliär können Krankheitsverlauf und –ausprägung variabel sein.

FSHD2 ist eine Erkrankung, die man bei ca. 5% der FSHD-Patienten findet und die zur Ausprägung zwei unabhängige genetische Faktoren benötigt:

1. den permissiven 4qA-Haplotypen im FSHD1-Locus auf Chromosom 4,

2. eine loss-of-function Mutation im Gen SMCHD1, welches auf Chromosom 18 liegt.

Das gleichzeitige Vorliegen des permissiven 4qA-Haplotypen und einer SMCHD1-Mutation hat den gleichen Effekt auf die DUX4-Expression wie die D4Z4-Kontraktion auf dem permissiven 4qA-Haplotypen bei FSHD1. Beide Mechanismen führen zu einer stablien Expression des normalerweise stillen Gens DUX4. Das Gen SMCHD1 codiert für ein Chromatin modifizierendes Protein, das an der CpG-Methylierung des inaktiven X-Chromosoms und anderer repetitiver Einheiten beteiligt ist.

Da zwei unabhängig segregierende genetische Merkmale (sowohl der permissive Haplotyp 4qA als auch eine heterozygote SMCHD1-Mutation) bei einer FSHD2 vorliegen müssen, damit es zu einer klinischen Symptomatik kommt, liegt eine digene Vererbung vor. Mutationen des Gens SMCHD1 sind darüber hinaus als Modifier für eine FSHD1 beschrieben und können, wenn sie zusätzlich zu einer Verkürzung des FSHD-Repeats vorliegen, ursächlich für einen schwereren klinischen Phänotyp sein.

Häufigkeit

Die Fazioskapulohumerale Muskeldystrophie (FSHD) ist mit einer Prävalenz von 1 - 5 in 100.000 die dritthäufigste genetisch-bedingte Muskelerkrankung.

Methodik SNaPshot oder Restriktions-Fragmentlängen-Polymorphismus-Analyse

Methoden zur Detektion bzw. Quantifizierung von Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) / Mutationen


Sequenzanalyse, komplett
Sequenzanalyse nach Sanger (kodierende und angrenzende Bereiche)

Next Generation Sequencing (NGS)

Parallele Sequenzierung mehrerer Gene


Material 2-4 ml EDTA-Blut
Dauerbini hchdasd Informationen zur Dauer der Analysen erhalten Sie über die jeweiligen Links unter dem Abschnitt „Untersuchte Gene“.