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Frühkindliche (Hepato)Enzephalopathie / mtDNA Depletionssyndrome

Klinische Symptomatik

Mitochondriale DNA-Depletions-Syndrome

Depletion der mitochondrialen DNA bis auf wenige Prozent des normalen Gehaltes findet sich beim sogenannten mitochondrialen Depletions-Syndrom. Eine mtDNA-Depletion ist die häufigste Ursache frühkindlicher (Hepato)Enzephalopathien mit kombinierten Atmungskettendefekten. Verschiedene klinische Verlaufsformen werden durch Mutationen in unterschiedlichen nukleären Genen verursacht und entsprechend ihrer klinischen Symptomatik eingeteilt:

  • Die hepatische Form (Hepatoenzephalopathie) wird häufig durch Mutationen im Gen DGUOK verursacht. Auch Mutationen im Gen MPV17 wurden bei der hepatischen Form der mtDNA-Depletion identifiziert. Der assoziierte Atmungskettendefekt ist meistens im Skelettmuskel nachweisbar, in einigen Fällen konnte er jedoch isoliert nur im Lebergewebe nachgewiesen werden. Relativ häufig wurden autosomal-rezessive Mutationen im Gen POLG bei mehreren Patienten mit Alpers-Syndrom (therapieresistente Epilepsie, Hepatopathie und kortikale Blindheit) beschrieben. Bei diesen Patienten können die Atmungskettenenzyme im Muskel nur eine leichte Aktivitätsverminderung oder normale Aktivität zeigen, da überwiegend Gehirn und Leber betroffen sind.
  • Bei der myopathischen Form ist das Hauptsymptom eine frühkindliche Myopathie, häufig begleitet von hohen CK-Werten. Mutationen im nukleären Gen TK2 oder RRM2B sind hier häufig die Ursache der mtDNA-Depletion.
  • Bei der enzephalomyopathischen Form der mtDNA-Depletion kommen verschiedene Gene als Kandidatengene in Frage wie z.B. C10orf2, TK2, RRM2B, SUCLA2 und SUCLG1. Seltener wurden Mutationen im Gen MGME1 nachgewiesen.
  • Bei Patienten mit schwerer früh-infantiler Laktatazidose, muskulärer Hypotonie und Tubulopathie oder Enzephalomyopathie wurden pathogene Mutationen im p53-kontrollierten Gen RRM2B beschrieben.

Genetik

Mitochondriale DNA-Depletions-Syndrome

Hepatische Form
DGUOK
MPV17
Alpers-Syndrom
POLG
Enzephalomyopathische Formen
C10orf2
TK2
RRM2B
SUCLA2
SUCLG1
MGME1
Schwere früh-infantile Laktatazidose, muskuläre Hypotonie und Tubulopathie
RRM2B
Häufigkeit

In Nordspanien wird eine Prävalenz für das mtDNA-Depletionssyndrom von 1,6 : 100 000 angegeben. In Deutschland ist die Häufigkeit noch nicht bekannt. Ca. 30 % der frühkindlichen kombinierten Atmungskettendefekte werden durch mtDNA-Depletion verursacht. Mutationen in den Genen POLG- und DGUOK scheinen in Deutschland die häufigste Ursache der mtDNA-Depletion zu sein.

Indikation

V. a. Frühkindliche (Hepato)Enzephalomyopathie

Methodik Next Generation Sequencing (NGS)

Parallele Sequenzierung mehrerer Gene


MLPA, Multiplex Ligation dependent Probe Amplification
Methode zum Nachweis von Deletionen / Duplikationen einzelner Exons

Sequenzanalyse, komplett
Sequenzanalyse nach Sanger (kodierende und angrenzende Bereiche)

LightCycler RealTime-PCR (LC-PCR)

Methode zur direkten Quantifizierung einer Zielsequenz


Material 2-4 ml EDTA-Blut
Muskel-DNA
Leber-DNA
Dauerbini hchdasd Informationen zur Dauer der Analysen erhalten Sie über die jeweiligen Links unter dem Abschnitt „Untersuchte Gene“.