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Kongenitale Myasthene Syndrome

Klinische Symptomatik

Congenitale myasthene Syndrome (CMS) stellen klinisch und pathogenetisch eine heterogene Gruppe von Erkrankungen dar, deren gemeinsamer Defekt eine Störung der neuromuskulären Übertragung im Bereich der Endplatte ist. Der Beginn der Symptomatik von CMS liegt in der Regel in der frühen Kindheit, meist in den ersten beiden Lebensjahren. Verlauf und Schweregrad der Erkrankung sind sehr unterschiedlich und reichen vom schweren "floppy-infant"-Syndrom bei Geburt bis zu einer Minimalsymptomatik mit Ptose und leichter muskulärer Schwäche. Im Säuglingsalter fallen Trinkschwäche, kraftloses Schreien und generalisierte muskuläre Hypotonie, mit oder ohne Ptose auf. In vielen Fällen kommt es - ausgelöst durch respiratorische Infekte - zu krisenhaften Verschlechterungen, die zu einer plötzlichen Ateminsuffizienz und zum Kindstod führen können. Im Erwachsenenalter steht meist eine abnorme Ermüdbarkeit der Muskulatur bei Belastung im Vordergrund; dazu kommt häufig eine tageszeitabhängige Ptose mit oder ohne Störungen der externen Augenmuskulatur. Bei einigen Patienten beobachtet man den besonderen Phänotyp einer „Gliedergürtel-Myasthenie“. In manchen Fällen ist der Erkrankungsverlauf progredient und kann zu schwerer Behinderung und Tod in den ersten Lebensjahrzehnten führen. Anders als bei der autoimmunologisch ausgelösten Myasthenia gravis lassen sich keine Serumantikörper gegen Acetylcholinrezeptoren oder MuSK (muscle-specific receptor tyrosine kinase) nachweisen, die Patienten sprechen nicht auf eine immunsuppressive Therapie an. Ein großer Teil der Patienten lässt sich mit Acetylcholinesterase-Hemmern und/oder 3,4-Diaminopyridin symptomatisch behandeln, für andere Patienten bestehen therapeutische Optionen durch alternative Medikamente (Ephedrin, Fluoxetin, Chinidin), wobei das Ansprechen und Nebenwirkungsprofil der Therapie unmittelbar abhängig ist von der krankheitsursächlichen genetischen Veränderung beim einzelnen Patienten.

Genetik

Ursächliche Mutationen wurden in einer Reihe von Genen identifiziert, die für Proteine kodieren, die an der Signalübertragung im Bereich der neuromuskulären Synapse beteiligt sind:

  • Präsynaptisch:
    CHAT
    , 10q11.2, Cholin-Acetyltransferase
  • Synaptisch:
    COLQ,
    3p25.1, Collagenic-like tailsubunit of AChE
  • Postsynaptisch, die verschiedenen Untereinheiten des nikotinischen Acetylcholinrezeptors:
    CHRNA1
    , 2q31.1
    CHRNB1
    , 17p13.1
    CHRND
    , 2q37.1
    CHRNE
    , 17p13.2
  • Postsynaptisch:
    RAPSN, 11p11.2: Rapsyn
    DOK7, 4p16.3: Dok7
    GFPT1, 2p13; GFAT (Glutamin-Fruktose6Phosphat-Amidotransferase)
    ALG2, 9q22.33
    ALG14, 1p21.3

Bislang nur relativ selten beschrieben wurden darüber hinaus Mutationen der Gene MUSK (Muskel-spezifische Kinase MuSK), SCN4A (postsynaptischer Natriumkanal), AGRN (Agrin) sowie LAMB2 (Laminin beta 2).

Häufigkeit

Die genaue Inzidenz von CMS ist nicht bekannt. CMS machen ca. 10 % - im Kindesalter eher noch einen größeren Anteil - aller Myasthenien aus.

Indikation

V. a. CMS

Methodik Sequenzanalyse, gezielt
Sequenzanalyse einer oder mehrerer Mutationen / unklarer Sequenzvarianten eines Gens

Sequenzanalyse, komplett
Sequenzanalyse nach Sanger (kodierende und angrenzende Bereiche)

Next Generation Sequencing (NGS)

Parallele Sequenzierung mehrerer Gene


Sequenzanalyse, Hotspots

Sequenzanalyse der häufigen Mutationen eines Gens, z.B. als 1. Stufe einer Stufendiagnostik


MLPA, Multiplex Ligation dependent Probe Amplification
Methode zum Nachweis von Deletionen / Duplikationen einzelner Exons

Material 2-4 ml EDTA-Blut
Dauerbini hchdasd Informationen zur Dauer der Analysen erhalten Sie über die jeweiligen Links unter dem Abschnitt „Untersuchte Gene“.