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Konstitutives MMR-Defizienz (CMMR-D)-Syndrom

Untersuchte Gene

Synonyme

Frühkindliches Auftreten von Tumoren bei biallelischen Mutationen in den MMR-Genen MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2

Klinische Symptomatik

Das Hereditäre Nicht Polypöse Kolonkarzinom (HNPCC) oder Lynch-Syndom wird durch Keimbahnmutationen in den DNA mismatch-repair (MMR) Genen MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2 verursacht. HNPCC wird autosomal dominat vererbt, d.h. schon bei Vorliegen einer Mutation in einer Genkopie oder Allel kommt es zum Manifestation der Erkrankung.

Wenn beide Elternteile eine Keimbahnmutation im gleichen MMR Gen vererben verursacht dies ein autosomal-rezessives kindliches Krebssyndrom, das erst seit Kurzem bekannt ist und als konstitutives MMR-Defizienz (CMMR-D)-Syndrom bezeichnet wird. Ca. 50 % aller Patienten mit CMMR-D- Syndrom tragen eine homozygote (bzw. compound heterozygote) PMS2-Mutation, es sind aber auch Mutationen in MLH1, MSH2 und MSH6 beschrieben.

Das konstitutive MMR-Defizienz (CMMR-D)-Syndrom kann zu einem frühkindlichen Auftreten von Leukämien, Hirntumoren, Polyposis, gastrointestinalen Tumoren sowie Anzeichen für Neurofibromatose 1 (Café-au-lait Flecken) führen.

Genetik

Das Lynch-Syndrom wird durch genetische Veränderungen in den sogenannten DNA-Reparaturgenen MLH1 auf Chromosom 3p21.3, MSH2 auf Chromosom 2p21p22, MSH6 auf Chromosom 2p16 und PMS2 auf Chromosom 7p22 verursacht. Zur Tumorentstehung kommt es, wenn in einer Zelle des Darmgewebes neben der von einem Elternteil vererbten Keimbahnmutation auch die zweite Kopie des Gens funktionslos wird. Diese Tumorzelle verfügt dann über keine DNA-Reparaturaktivität, was sich in der sogenannten Mikrosatelliteninstabilität im Tumorgewebe widerspiegelt. Biallelische bzw. homozygote Mutationen in einem der MMR-Gene verursachen das CMMR-D-Syndrom.

Häufigkeit

Selten. In der Literatur sind bislang nur ca. 50 Familien mit CMMR-D Syndrom beschrieben.

Anmerkung
Die Dokumentation der Untersuchungsergebnisse erfolgt im Rahmen einer Studie der Deutschen Krebshilfe.

 

Indikation
  • Bei V. a. das Vorliegen einer erblichen Tumorerkrankung sollte eine ausführliche familienanamnestische Abklärung durchgeführt werden.
  • Differentialdiagnostisch ist neben einem CMMR-D-Syndrom auch an das Vorliegen eines Li-Fraumeni-Syndroms zu denken. Im Rahmen eines genetischen Beratungsgespräches kann eine Zuordnung des Tumorsyndroms durchgeführt und die entsprechende molekulargenetische Diagnostik veranlasst werden.
Stufendiagnostik
Stufe 1:
Molekularpathologische Analyse aus Tumorgewebe
Immunhistochemie und Mikrosatelliteninstabilität (MSI)
Stufe 2:
Sequenzanalyse, gezielt
Sequenzanalyse einer oder mehrerer Mutationen / unklarer Sequenzvarianten eines Gens
MLPA, Multiplex Ligation dependent Probe Amplification, gezielt
Methode zum Nachweis von Deletionen / Duplikationen einzelner Exons
 
Bei erfüllten Amsterdam-Kriterien ggf. alle 4 MMR-Gene, wenn kein Tumorgewebe mehr vorhanden ist.
Material 2-4 ml EDTA-Blut
Dauerbini hchdasd Informationen zur Dauer der Analysen erhalten Sie über die jeweiligen Links unter dem Abschnitt „Untersuchte Gene“.