1367

Mikrophthalmie-Anophthalmie-Kolobom-Komplex (MAC)

Untersuchte Gene

Klinische Symptomatik

Der Mikrophthalmie-Anophthalmie-Kolobom-Komplex (MAC) umfasst ein kontinuierliches Spektrum klinischer Krankheitsbilder aufgrund einer primäre Anlagestörung des Auges. Die Ausprägung kann hoch variabel sein. Bei der Anophthalmie fehlt die Augenanlage bzw. das Augengewebe gänzlich. Eine Mikrophthalmie liegt per Definition bei einer Achsenlänge 2 SD unterhalb des Alterdurchschnitts vor; klinisch kann der Ausprägungsgrad der Mikrophthalmie sehr variabel sein, gehäuft liegen noch zusätzliche Augenveränderungen im Sinne einer primären Anlagestörung vor (z.B. Katarakt, persistierender hyperplastischer primärer Glaskörper). Kolobome bezeichnen eine Spaltbildung bei inkomplettem Verschluss der Augenanlage; diese können unterschiedliche Strukturen des Auges betreffen (z.B. Retina, Choroidea, Sehnerv). Der klinische Phänotyp kann auch innerhalb einer Familie hochvariabel sein (z.B. Kolobome bei einem Betroffenen und Anophthalmie bei einem Verwandten mit der gleichen Genveränderung).

Neben den okulären Befunden und möglichen Komplikationen werden nicht selten auch zusätzliche systemische Auffälligkeiten beobachtet. Hierzu zählen insbesondere eine Hypoplasie / Agenesie des Corpus callosum, Gaumenspalte, hormonelle Auffälligkeiten (Hypophysenhormone), Epilepsie und Entwicklungsverzögerung sowie Skelettanomalien.

Zusätzlich kann das klinische Bild des MAC-Komplexes im Rahmen von zahlreichen Syndromen vorkommen (z.B. CHARGE-Syndrom, Holoprosenzephalie).

Genetik

Der MAC-Komplex ist sehr heterogen. Am häufigsten werden Mutationen in den Genen SOX2 und OTX2 gefunden. Insbesondere bei OTX2-Mutationen kann der Phänotyp sehr variabel sein. Weiterhin wurden Mutationen in zahlreichen anderen Genen beschrieben (> 25 Gene), u.a. auch in RAX und GDF6 (Mutationen in diesem Gen konnten auch bei Patienten mit Klippel-Feil-Anomalie identifiziert werden). Dennoch bleibt ein Teil der MAC-Fälle von genetischer Seite bisher ungeklärt.

Die SOX2-, OTX2- und GDF6-assozzierte MAC wird autosomal-dominant vererbt. Für RAX-Mutationen ist primär ein autosomal-rezessiver Erbgang beschrieben.

SOX2 gehört zu der SOX-Genfamilie, die eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Genen und Bindung von Transkriptionsfaktoren spielt und primär bei der Entwicklung des ZNS exprimiert werden, ebenso wie das homeobox-Gen OTX2.

Das Gen GDF6 kodiert den Growth/Differentiation Factor 6, der sowohl bei der Entwicklung des axialen Skeletts als auch der Entwicklung des Auges von Bedeutung ist. Das Gen RAX (Retina and anterior neural fold homeobox gene) spielt eine Rolle bei der Differenzierung des Auges aus der vorderen embryonalen Neuralplatte und der Entwicklung okulärer Strukturen.

Mutationen in MAB21L2 können zu einer variablen okulären (Kolobome, Anophthalmie, Mikrophthalmie) und extraokulären Symptomatik (insbesondere Skelettanomalien und Entwicklungsverzögerung) führen. Dabei kann der Erbgang je nach zu Grunde liegender Mutation autosomal dominant oder autosomal rezessiv verlaufen.

Indikation

V.a. primäre Augenanlagestörung, MAC

Methodik Sequenzanalyse, komplett
Sequenzanalyse nach Sanger (kodierende und angrenzende Bereiche)

Next Generation Sequencing (NGS)

Parallele Sequenzierung mehrerer Gene


MLPA, Multiplex Ligation dependent Probe Amplification
Methode zum Nachweis von Deletionen / Duplikationen einzelner Exons

Material 2-4 ml EDTA-Blut
Dauerbini hchdasd Informationen zur Dauer der Analysen erhalten Sie über die jeweiligen Links unter dem Abschnitt „Untersuchte Gene“.