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Prader-Willi-Syndrom

Untersuchte Gene / Spezifische Diagnostik

Klinische Symptomatik

Das Prader-Willi-Syndrom (PWS) ist durch folgende Symptome bzw. Hauptbefunde charakterisiert (die klinischen Befunde sind für das jeweilige Alter typisch):
  • Vorgeburtlich deutlich verminderte Kindsbewegungen, häufig abnorme Kindslage
  • Im Säuglingsalter ausgeprägte Muskelhypotonie und Trinkschwäche/Gedeihstörung
  • Im Kindesalter meistens Entwicklung einer Hyperphagie, die zu einem starken Übergewicht führt (zusätzlich begünstigt durch Muskelhypotonie und Bewegungsarmut)

Weitere häufige Merkmale des Prader-Willi-Syndroms:

  • Charakteristische Gesichtsmerkmale
    • Schmale Stirn
    • Nach unten gebogene Mundspalte
    • Mandelförmige Augen, häufig blaue Augen
    • Strabismus
    • Blonde Haare
  • Minderwuchs, kleine Hände und Füße, distal sich verschmälernde Finger, Skoliose
  • Hypogonadismus und Hypogenitalismus
  • Entwicklungsauffälligkeiten
    • Mentale Retardierung (meistens mild bis moderat)
    • Verhaltensauffälligkeiten (u.a. Wutanfälle, Sturheit, Schlafstörungen)
  • Entwicklung eines Diabetes mellitus

Genetik

Dem PWS können verschiedene genetische Ursachen zugrunde liegen:

  1. Deletion des Chromosomenabschnittes 15q11q13 väterlicher Herkunft
    Mit ca. 70 % die häufigste Ursache des Prader-Willi-Syndroms. Eine Deletion auf dem väterlichen Chromosom 15 kann de novo entstehen oder auf einer balanzierten Translokation beim Vater beruhen.
  2. Maternale uniparentale Disomie 15
    Ca. 25 % aller Kinder mit PWS weisen zwei Chromosomen 15 auf, die beide von der Mutter stammen. Ein väterliches Chromosom 15 fehlt.
  3. Imprinting-Defekt
    Bei ca. 1 % der PWS-Patienten findet man einen Imprinting-Center-Defekt. Die entsprechenden Gene auf dem väterlichen Chromosom sind abgeschaltet.

Die unter Punkt 1 bis 3 genannten Mechanismen führen zu einem auffälligen Methylierungsmuster. Die Diagnose kann durch eine methylierungssensitive PCR (Methylierungstest) gestellt werden. Zur Klärung der genetischen Ursache ist eine weiterführende Analyse ggf. unter Einbeziehung der elterlichen Blutproben (Haplotypenanalyse) notwendig. Das Wiederholungsrisiko eines PWS, insbesondere für Geschwisterkinder hängt davon ab, welche der o. g. genetischen Ursachen vorliegt. Nur in ca. 1 % kann die genetische Ursache des PWS nicht geklärt werden.

Differentialdiagnostik

  1. UPD14
    Ein auffälliges Methylierungsmuster in der Region 14q32 (UPD14(mat)-Phänotyp) kann klinisch einem PWS sehr ähnlich sein. Symptomatik: postpartale Hypotonie, späte Adipositas, kleine Hände und Füße, teilweise Minderwuchs, Entwicklungsverzögerung, Pubertas praecox, kein Hypogonadismus.
  2. MAGEL2-Mutationen
    2013 beschrieben Schaaf et al. trunkierende Mutationen auf dem paternalen Allel des Gens MAGEL2 bei vier Patienten mit Prader-Willi-Phänotyp. MAGEL2 liegt in der Prader-Willi-Region auf Chromosom 15q11-q13. Diese Patienten zeigten neben Prader-Willi-ähnlichen Symptomen (z.B. mentale Retardierung, Adipositas) auch autistische Verhaltensweisen.
Häufigkeit

Ca. 1 : 10 000

Indikation
  • Klinischer V. a. PWS
  • Neugeborene mit ausgeprägter Muskelhypotonie
  • Kleinkinder mit Hyperphagie, Adipositas und Minderwuchs in Verbindung mit entsprechenden Dysmorphiezeichen und Hypogonadismus
Stufendiagnostik
Stufe 1:
MS-MLPA, Methylierungssensitive MLPA für Chromosomenregion 15q11.2-q13
Methode zur Bestimmung des Methylierungsstatus (und zum Nachweis von Deletionen / Duplikationen einzelner Exons)
Stufe 2:
bei positiver MS-MLPA und Hinweis auf UPD15: Empfehlung einer Abklärung einer UPD15
bei negativer MS-MLPA:
MS-MLPA, Methylierungssensitive MLPA für Chromosomenregion 14q32.2
Bei Hinweis auf eine UPD14: Empfehlung einer Abklärung einer UPD14
Stufe 3:
Sequenzanalyse, komplett
Sequenzanalyse des Gens MAGEL2 (kodierende und angrenzende Bereiche)

Material 2-4 ml EDTA-Blut
Dauerbini hchdasd

3-6 Wochen