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Silver-Russell-Syndrom

Untersuchte Gene / Spezifische Diagnostik

Klinische Symptomatik

Die führenden Stigmata des Silver-Russell-Syndroms (SRS) sind ein proportionierter primordialer Minderwuchs, niedriges Geburtsgewicht und typische Dysmorphiestigmata wie ein dreieckig wirkendes Gesicht mit prominenter Stirn, nach unten gerichtete Mundwinkel und leicht spitz zulaufendes, meist kleines Kinn. Der Kopfumfang ist, bezogen auf das Alter, in der Regel normal. Der Minderwuchs (meist–2SD) bleibt bestehen und kann eine Indikation für eine Wachstumshormontherapie darstellen. Ohne Therapie müssen die zu erwartenden Endgrößen mit ca. 140 cm für Mädchen und 150 cm für Jungen angegeben werden. Im täglichen Umgang mit den Kindern stellt die Sicherung einer ausreichenden Nahrungsaufnahme wegen Verweigerung ein oft großes Problem dar, Hypoglykämien können auftreten. Die Muskulatur und der Habitus sind zart. Es kann eine milde mentale Retardierung vorliegen.

Zu den weiteren Symptomen zählen
Skelett
  • Klinodaktylie
  • Kamptodaktylie (ggf. mit distaler Arthrogrypose)
  • Asymmetrien bis hin zur Hemihypertrophie
  • Verzögertes Knochenalter
Urogenitalsystem
  • Hypospadie
  • Uretherfehlbildungen
  • Inguinalhernien
Weitere Symptome
  • Herzfehler
  • Gastroösophagealer Reflux
  • Café au lait Flecken

Genetik

Ursache eines SRS können genetische Mechanismen sein, die sowohl das Chromosom 7 als auch des Chromosom 11 betreffen.

Chromosom 7

Bei ca. 10 % der Kinder ist eine maternale uniparentale Disomie 7 nachweisbar. Diese resultiert aus einer initial trisomen fetalen Anlage. Nach postzygotischer Trisomiekorrektur verbleiben die beiden maternalen Chromosomen 7. Der sehr seltene Fall einer segmentalen uniparentalen Disomie lokalisiert die vermutlich einem Imprinting unterliegende Genregion auf 7q31-qter. In einer zweiten Region (7p11.2-p13) liegt das Kandidatengen GRB10 (growth factor receptor bound protein 10), dessen ursächliche Assoziation zum Silver-Russell-Syndrom derzeit Gegenstand der Forschung ist.

Chromosom 11

Der Chromosomenbereich 11p15.5 enthält zwei Regionen, die der Regulation durch Imprinting mit eigenen ICRs (imprinting center region) unterliegen.

ICR1 (DMR1) kontrolliert die Expression der Gene H19 und IGF2 (insulin-like growth factor). Auf dem maternalen Allel liegt keine Methylierung von ICR1 vor, ein Insulator zwischen den Genen IGF2 und H19 verhindert den Einfluss des H19-Enhancers auf IGF2, IGF2 wird nicht exprimiert.

Auf dem paternalen Allel verhindert eine Methylierung von ICR1 die Insulatorwirkung, der Enhancer von H19 aktiviert die Expression von IGF2. Das wachstumsfördernde IGF2 wird also normalerweise nur von dem paternalen Allel exprimiert. 40 % der Kinder mit Silver-Russel-Syndrom weisen eine Hypomethylierung von ICR1 auf dem paternalen Allel auf, so dass eine zu geringe Expression des wachstumsfördernden Gens IGF2 resultiert.

ICR2 (DMR2) kontrolliert die Expression von verschiedenen Genen, u.a. KCNQ1, einem negativen Regulator für die Zellproliferation. Normalerweise ist auf dem maternalen Allel die ICR2 methyliert, was zu einer Expression unter anderem von KCNQ1 führt. Die zusätzliche Methylierung von ICR2 auf dem paternalen Allel führt zur Expression von KCNQ1 und somit zu einer zusätzlichen Inhibierung der Zellteilung.

Bei dem Minderwuchs-Syndrom IMAGe-Syndrom wurden Mutationen in der PCNA-Bindestelle des Gens CDKN1C nachgewiesen. Für das IMAGe-Syndom sind eine intrauterine Wachstumsverzögerung, metaphysäre Dysplasie mit verkürzten Gliedmaßen, kongenitale adrenale Hypoplasie und Genitalanomalien charakteristisch.

Häufigkeit

1 : 3 000 - 1 : 10 000

Indikation

Diagnosesicherung bzw. Identifizierung des Mutationstyps bei o. g. Symptomen

Stufendiagnostik
Stufe 1:
Methylierungs-sensitive Schmelzkurvenanalyse (MS-SK)
Methode zur Bestimmung von pathologischen Veränderungen der DNA-Methylierung
Stufe 2:
auffälliger Methylierungsstatus:
MS MLPA, Methylierungs-sensitive MLPA
Methode zur Bestimmung des Methylierungsstatus (und zum Nachweis von Deletionen / Duplikationen einzelner Exons)
für Region 11p15
unauffälliger Methylierungsstatus:
MS MLPA, Methylierungs-sensitive MLPA
Methode zur Bestimmung des Methylierungsstatus (und zum Nachweis von Deletionen / Duplikationen einzelner Exons)
für die Regionen 7p12.1 und 7q32.2
Sequenzanalyse, komplett
Sequenzanalyse des gesamten Gens (kodierende und angrenzende Bereiche)
MLPA, Multiplex Ligation dependent Probe Amplification
Methode zum Nachweis von Deletionen / Duplikationen einzelner Exons des Gens CDKN1C
Material 2-4 ml EDTA-Blut
Wangenschleimhaut
Dauerbini hchdasd Informationen zur Dauer der Analysen erhalten Sie über die jeweiligen Links unter dem Abschnitt „Untersuchte Gene“.