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Spinale Muskelatrophie mit Atemnot Typ 1 (SMARD1)

Untersuchte Gene

Synonyme

Spinal Muscular Atrophy with Respiratory Distress 1; Diaphragmale infantile spinale Muskelatrophie; autosomal rezessive distale spinale Muskelatrophie Typ 1 (DSMA1); distal hereditary motor neuronopathy type VI (HMN6)

Klinische Symptomatik

Unter dem Begriff „spinale Muskelatrophie“ (SMA) wird eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe erblicher neuromuskulärer Erkrankungen erfasst, die durch einen progredienten Untergang der motorischen Vorderhornzellen im Rückenmark und z.T. auch der motorischen Hirnnervenkerne des Hirnstamms charakterisiert ist.

Eine seltene Variante der infantilen SMA stellt die spinale Muskelatrophie mit Atemnot (SMARD, engl.: Spinal Muscular Atrophy with Respiratory Distress) dar, die u.a. durch Mutationen im Gen IGHMBP2 verursacht wird.

  • Klinisch manifestieren sich betroffene Säuglinge unter dem Bild eines „floppy-infant“; wichtigste Differentialdiagnose stellt die SMA Typ I dar. Meist liegt ein niedriges Geburtsgewicht bzw. eine bereits intrauterine Wachstumsverzögerung vor. Eine Frühgeburtlichkeit (<37 SSW) wird für ein Drittel der Patienten berichtet.
  • Anders als bei der klassischen SMA Typ I, bei der proximale Paresen vorliegen, ist die Muskelatrophie distal betont (daher auch distale spinale Muskelatrophie Typ 1). Die unteren Extremitäten sind früher und stärker betroffen. Bei Geburt können bereits Fußdeformitäten vorliegen, distale Kontrakturen der Finger entwickeln sich meist erst später. Im Verlauf kommt es in der Regel zu einer kompletten Tetraparese unter Einbeziehung der Rumpf- und proximalen Muskulatur mit Fuß- und Fingerkontrakturen, sowie Skoliosen.
  • Ein weiteres klinisches Leitsymptom ist die Ateminsuffizienz, die zur Beatmungspflicht führt. Eine plötzliche Ateminsuffizienz beim Säugling kann Erstmanifestation einer SMARD1 sein, meist gehen dieser jedoch allgemeine muskuläre Hypotonie und Gedeihstörung voraus. Das Manifestationsalter liegt typischerweise im Alter von 6 Wochen bis 6 Monaten; eine bereits kongenitale Ateminsuffizienz ist untypisch. Atemprobleme sind Folge einer Zwerchfelllähmung, die sonographisch oder radiologisch durch verminderte Zwerchfellexkursionen bzw. durch einen ein- oder beidseitigen Zwerchfellhochstand zu erkennen ist. Betroffene Säuglinge mit Ateminsuffizienz zeigen nicht den klassischen glockenförmigen Thorax, den man bei der SMA aufgrund einer Schwäche der Interkostalmuskulatur sieht.
  • Seltener sind Patienten mit einer späteren Manifestation nach dem Säuglingsalter und einem langsameren Krankheitsverlauf beschrieben. Diese Kinder konnten teilweise frühe motorische Meilensteine erreichen, bis es zu einer variabel progredienten distalen Muskelatrophie, teilweise auch mit einer längeren Stabilisierung, kommt. Ein sehr variabler Krankheitsverlauf wurde hier auch bei Betroffenen innerhalb einer Familie beschrieben.

Eine Beteiligung des sensorischen und autonomen Nervensystems manifestiert sich im Verlauf durch verminderte Schmerzperzeption, Obstipation, Blaseninkontinenz, exzessives Schwitzen und arterielle Hypertonie. Durch Fettvakatwucherungen können sich an den Fingern „Fatty Pads“ bilden. Bei einigen Patienten wurde nach einer Phase rascher Progression eine Verlaufsstabilisierung auf einem niedrigen funktionellen Niveau beobachtet, wobei teilweise nur eine Dauerbeatmung das Überleben ermöglichte.

Genetik

Die spinale Muskelatrophie mit Atemnot Typ1 (SMARD1) wird autosomal-rezessiv vererbt und durch genetische Veränderungen des Gens IGHMBP2 (Immunglobulin µ-bindingprotein 2) auf Chromosom 11q.13.3 verursacht. Bisher wurden homozygote oder compound heterozygote Missense-, Nonsense- und Frameshift-Mutationen sowie Inframe-Deletionen und Insertionen identifiziert.

IGHMBP2 kodiert eine ATP abhängige 5´→ 3´ Helikase, die aus einer DNA/RNA-Helikase-Domäne, einer R3H-Domäne und einem Zinkfingermotiv besteht. Es wurde gezeigt, dass die codierte Helikase an zellulären Prozessen wie der DNA-Replikation, prä-mRNA-Splicing und an Transkriptions-Vorgängen beteiligt ist.

Häufigkeit

Es wird geschätzt, dass SMARD-Erkrankungen etwa 1 % der infantilen spinalen Muskelatrophie ausmachen, allerdings sind genaue Zahlen nicht bekannt.

Indikation

O. g. Symptomatik: „floppy infant“; Ateminsuffizienz in den ersten Lebensmonaten, Zwerchfelllähmung, Zwerchfellhochstand

Methodik Sequenzanalyse, komplett
Sequenzanalyse nach Sanger (kodierende und angrenzende Bereiche)

MLPA, Multiplex Ligation dependent Probe Amplification
Methode zum Nachweis von Deletionen / Duplikationen einzelner Exons

Next Generation Sequencing (NGS)

Parallele Sequenzierung mehrerer Gene


Material 2-4 ml EDTA-Blut
Dauerbini hchdasd Informationen zur Dauer der Analysen erhalten Sie über die jeweiligen Links unter dem Abschnitt „Untersuchte Gene“.