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Spinale Muskelatrophien (SMA) Typ 0-IV

Untersuchte Gene

Synonyme

SMA Typ 0, kongenitale Form, SMA Typ I, Werdnig-Hoffmann, SMA Typ II, spätinfantile Form, SMA Typ III, Kugelberg-Welander, SMA Typ IV, adulte Form

Klinische Symptomatik

Die Spinalen Muskelatrophien (SMA) sind durch eine Muskelhypotonie, Muskelatrophien und Paresen, verursacht durch einen Untergang der motorischen spinalen Vorderhornzellen (2. Motoneuron), gekennzeichnet. Die sogenannten proximalen Spinalen Muskelatrophien stellen ca. 90 % aller Spinalen Muskelatrophien dar und betreffen die rumpfnahen Muskelgruppen.

Die Einteilung der Formen 0 bis IV:

Die SMA Typ 0 (für die neue Nomenklatur vorgeschlagen) beschreibt die kongenitale Manifestation mit Kontrakturen (Arthrogryposis multiplex congenita) und Ateminsuffizienz. Die SMA Typ I manifestiert sich in den ersten 6 Lebensmonaten („floppy infant“), die SMA Typ II im zweiten Lebenshalbjahr, die SMA Typ III nach dem ersten Lebensjahr und die SMA Typ  IV im Erwachsenenalter. Die Diagnose wird durch das EMG gestellt, CK-Werte sind in der Regel nicht oder nur leicht erhöht.

Aktuelle Information zum klinischen Management (Standards of Care, Patienten-Register und geplante Therapiestudien) finden sich unter http://www.treat-nmd.eu.

Genetik

Die häufigste Form einer früh manifestierenden SMA wird autosomal rezessiv vererbt und beruht auf einer Mutation beider Allele des Gens SMN1 (survival-motor-neuron 1) auf Chromosom 5 (5q13.2).

In mehr als 95% der Fälle liegt eine homozygote Deletion des Gens SMN1 vor. Ca. 2% der Patienten weisen auf einem Allel eine Neumutation auf. Bei 2-5% der Patienten liegt eine heterozygote Deletion zusammen mit einer Punktmutation auf dem anderen Allel vor

Etwa 2% der Anlageträger tragen zwei SMN1-Kopien auf einem Allel (SMN1-Duplikation) und keine SMN1-Kopie auf dem anderen Allel (SMN1-Deletion) (Kopienfehlverteilung).

Das unterschiedliche Manifestationsalter bzw. der unterschiedliche Verlauf der Formen 0 bis III wird wesentlich durch die Anzahl der vorhandenen Kopien des chromosomal benachbarten und nahezu identischen Gens SMN2 beeinflusst, von dem im Vergleich zum Gen SMN1 nur eine geringe Menge Volllängen-Transkript abgelesen wird.

Für eine weitere Schwangerschaft nach einem betroffenen Kind ist grundsätzlich eine pränatale Diagnostik möglich (Wiederholungsrisiko nahezu 25 %, da selten Deletionen auf einem der beiden Allele de novo auftreten).

Bei den nach dem 30. Lebensjahr auftretenden Formen der SMA (SMA Typ IV) liegt häufig ein autosomal dominanter Erbgang vor. Mutationen in verschiedenen Genen können mit der Erkrankung assoziiert sein, insbesondere Mutationen in BICD2. Mutationen in BICD2 sind mit einer autosomal dominant erblichen SMA assoziiert, die sich vom Kindesalter bis ins spätere Erwachsenenalter manifestieren kann.

Häufigkeit
  • 1 : 5 000 - 1 : 10 000
  • Ca. jede 35. Person der Normalbevölkerung ist symptomloser Anlageträger
Indikation
  • Diagnosesicherung bei o. g. Symptomen in jedem Lebensalter, insbesondere bei früher Manifestation
  • Abklärung des Vorliegens einer homozygoten Deletion, insbesondere im Hinblick auf eine künftige Schwangerschaft
  • Pränatale Diagnostik bei bekanntem Risiko
  • Präzisierung eines Heterozygotenstatus
Methodik MLPA, Multiplex Ligation dependent Probe Amplification
Methode zum Nachweis von Deletionen / Duplikationen einzelner Exons

Next Generation Sequencing (NGS)

Parallele Sequenzierung mehrerer Gene


Material 2-4 ml EDTA-Blut
Dauerbini hchdasd Informationen zur Dauer der Analysen erhalten Sie über die jeweiligen Links unter dem Abschnitt „Untersuchte Gene“.