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Thiopurin S-Methyltransferase-Mutationen

Untersuchte Gene

Synonyme

Toxizität nach Thiopurin-Therapie

Klinische Symptomatik

Das Gen TPMT kodiert für das Enzym Thiopurin S-Methyltransferase, welches die S-Methylierung und damit die Inaktivierung von Thiopurinen katalysiert. Thiopurine (Azathioprin, 6-Mercaptopurin und 6-Thioguanin) werden als Zytostatika und Immunsuppressiva bei z. B. Morbus Crohn, kindlicher Leukämie, chronischer Hepatitis und Transplantationen eingesetzt.

Die TPMT-Aktivität, die für die Verträglichkeit bzw. mögliche Toxizität von Thiopurinen entscheidend ist, unterliegt genetischen Polymorphismen im GenTPMT: Etwa 10 % der kaukasischen Population haben eine um 75 % reduzierte TPMT-Aktivität, während ca. jedes 300. Individuum keine messbare TPMT-Aktivität aufweist (TPMT*3A).

Die Folgen einer verminderten TPMT-Aktivität sind das vermehrte Auftreten von Nebenwirkungen bei der Verabreichung einer Standarddosis.

Tumorpatienten, insbesondere Kinder, die Träger der genetischen Varianten TPMT*2, TPMT*3B oder TPMT*3C von TPMT sind, haben ein stark erhöhtes Risiko, unter einer Therapie mit Thioguanin, Mercaptopurin oder Azathioprin schwere bis lebensbedrohliche Nebenwirkungen zu erleiden (Neutropenie).

Genetik

Das Gen TPMT ist auf Chromosom 6p22.3 lokalisiert. Folgende gut charakterisierte Mutationen in TPMT, die zusammen ca. 97 % der TPMT-Aktivitätsreduktion abdecken, werden durch die Analyse erfasst:

  • Die Mutation des Nukleotids 238 (Veränderung von G nach C), die zu einem Austausch der Aminosäure Alanin nach Prolin führt (Allel TPMT*2), bewirkt ein Absinken der Enzymaktivität um den Faktor 100.
  • Die Mutation des Nukleotids 460 (Veränderung von G nach A), die zu einem Austausch der Aminosäure Alanin nach Threonin führt (Allel TPMT*3B), bewirkt ein Absinken der Enzymaktivität um den Faktor 9.
  • Die Mutation des Nukleotids 719 (Veränderung von A nach G), die zu einem Austausch der Aminosäure Tyrosin nach Cystein führt (Allel TPMT*3C), bewirkt ein Absinken der Enzymaktivität um den Faktor 1,4.

Beim gemeinsamen Auftreten der beiden letztgenannten Varianten (TPMP*3B und TPMT*3C) sinkt die Enzymaktivität ca. um den Faktor 200 (Allel TPMT*3A).

Häufigkeit

Kaukasische Population:

  • TPMT*3A : ca. 1 : 300
  • TPMT*2 / TPMT*3B / TPMT*3C : ca. 1 : 10
Indikation

Vor Einsatz von Thiopurinen (Azathioprin, 6-Mercaptopurin und 6-Thioguanin)

Methodik Sequenzanalyse, Hotspots

Sequenzanalyse der häufigen Mutationen eines Gens, z.B. als 1. Stufe einer Stufendiagnostik


Next Generation Sequencing (NGS)

Parallele Sequenzierung mehrerer Gene


Material
2-4 ml EDTA-Blut
Wangenschleimhaut
Dauerbini hchdasd

1- 2 Wochen