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X-Inaktivierung

Klinische Symptomatik

Bei weiblichen Individuen wird in den Körperzellen in der Regel eines der beiden X-Chromosomen inaktiviert. Ob in einer Zelle das mütterlich oder das väterlich ererbte X-Chromosom inaktiviert wird, wird zu einem frühen embryonalen Zeitpunkt entschieden und unterliegt dem Zufall. Alle später von der entsprechenden Zelle abstammenden Tochterzellen tragen das identische Aktivierung- bzw. Inaktivierungsmuster.

Die Untersuchung einer Ungleichverteilung der X-Inaktivierung ist in zweierlei Hinsicht von klinischem Interesse:

  • Zum einen, wenn auf dem aktiven X-Chromosom ein X-chromosomal rezessiv vererbter genetischer Defekt vorliegt, der aber die Lebensfähigkeit der Zelle nicht einschränkt. Erkrankungen, die einem X-chromosomal rezessiven Erbang folgen, können dann auch im weiblichen Geschlecht klinisch manifest werden.
  • Zum anderen, wenn eine genetische Veränderung, die dem X-chromsomal dominanten Erbgang folgt, bei Frauen auf dem genetisch inaktiven Chromosom vorliegt. In diesem Fall kann eine Frau der Manifestation eines X-chromosomal dominanten Leidens entgehen, die Anlage aber an ihre Kinder weitergeben.

Unabhängig davon zeigen Frauen bei einigen Formen einer X-chromosomal rezessiv vererbten mentalen Retardierung, die sich in der Regel nur im männlichen Geschlecht manifestiert, eine ungleich verteilte X-Inaktivierung. Dieser Befund ist dann als Hinweis auf eine Anlageträgerschaft zu werten.

Genetik

Ist auf einem der beiden X-Chromosomen ein genetischer Defekt lokalisiert, kann dies mit einem Überlebensnachteil für die Zelle verbunden sein, falls in dieser Zelle das veränderte X-Chromosom aktiviert ist. Entsprechend dem Selektionsvorteil bzw. –nachteil kann es zu einer scheinbaren Ungleichverteilung der X-Inaktivierung zugunsten des X-Chromosoms ohne die angenommene genetische Veränderung kommen.

Der Grad der X-Inaktivierung ändert sich im Laufe des Lebens. So findet man bei erwachsenen Frauen erheblich häufiger eine Ungleichverteilung der X-Inaktivierung als bei neugeborenen Mädchen. Hinsichtlich des Ausmaßes der Ungleichverteilung der X-Inaktivierung werden folgende Unterscheidungen getroffen:

  • Non-Random X-Inaktivierung: in ca. 99% der Zellen ist immer das gleiche X-Chromosom aktiv bzw. inaktiv
  • Skewed X-Inaktivierung: in ca. 10% der Zellen ist immer das gleiche X-Chromosom aktiv bzw. inaktiv.
Häufigkeit

Abbildung: Verteilung des Verhältnisses der X-Inaktivierung in weiblichen Neugeborenen und in erwachsenen Frauen.

© American Society of Human Genetics; James et al., Am. J. Hum.Genet.: 79, 493-499 (2006).

Indikation

V. a. eine X-Chromosom-gekoppelte Erkrankung

Methodik
Material