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Zentronukleäre Myopathien

Untersuchte Gene

Klinische Symptomatik

Kongenitale Myopathien zeigen in der Muskelbiopsie unterschiedliche histologische Veränderungen, die typischerweise Strukturen des Zellinneren der Muskelfaser betreffen, z.B. des kontraktilen Apparats (Sarkomer) oder der Ca2+-Signaltransduktion, was zu einer ineffizienten Muskelkontraktion führt. Während die kongenitalen Muskeldystrophien, bei der häufig Membranstrukturen betroffen sind, ein relativ einheitliches histologisches Bild mit einer Muskelfaserdegeneration und Ersatz durch Bindegewebe zeigen, können die kongenitalen Myopathien histologisch sehr unterschiedliche strukturelle Veränderungen aufweisen, die teilweise Rückschlüsse auf den genetischen Defekt zulassen.

Die Zentronukleäre Myopathien (CNM) gehören zu den kongenitalen Myopathien. Die histologischen Kennzeichen der CNM in der Muskelbiopsie sind zahlreiche kleine, runde Muskelfasern mit unterschiedlich vielen, zentral lokalisierten Zellkernen. Je nach ursächlicher Mutation ist das Krankheitsbild der CNM variabel, der CK-Wert ist dabei typischerweise normal oder nur leicht erhöht.

  • Die häufigste Form ist die X-chromosomal-rezessiv vererbte zentronukleäre Myopathie (XLMTM) (auch Myotubuläre Myopathie), die in der Regel nur Jungen betrifft und durch genetische Veränderungen im Gen MTM1 (Myotubularin) verursacht wird. In den meisten Fällen verläuft die Erkrankung schwer und äußert sich bereits pränatal durch ein Polyhydramnion und verringerte fetale Bewegungen. Männliche Neugeborene sind ausgeprägt hypoton, respiratorisch insuffizient, beatmungspflichtig und stark verzögert in ihrer motorischen Entwicklung. Typisch ist eine Mitbeteiligung der Gesichts- und externen Augenmuskulatur (Ptosis und Ophthalmoparese), oft mit einer verlängerten Gesichtsform und einem hohen Gaumen. Ein diagnostischer Hinweis kann eine Makrosomie bei Geburt sein: oft ist der Kopfumfang erhöht, die Körperlänge oberhalb der 90. Perzentile und Finger und Zehen erscheinen verlängert.
  • Darüber hinaus wurden Patienten beiderlei Geschlechts mit einem „XLMTM-ähnlichen“ Phänotyp beschrieben, bei denen Gen-Mutationen in DNM2, BIN1 oder RYR1 identifiziert werden konnten. Die Analyse dieser Gene sollte bei Patienten mit dem klinischen und pathologischen Bild einer XLMTM in Betracht gezogen werden, nachdem genetische Veränderungen in MTM1 ausgeschlossen wurden. Insbesondere für die dominanten CNM basierend auf DNM2-Mutationen sind auch milde Verläufe mit einer Erstmanifestation im Jugendalter und über Jahrzehnte erhaltener Gehfähigkeit beschrieben. Typisch ist hier eine okuläre Beteiligung mit Ptosis und Ophthalmoparese.

Genetik

  • Die XLMTM wird durch genetische Veränderungen im Gen MTM1 (Myotubularin) verursacht und folgt einem X-chromosomalen Erbgang. Weibliche Träger der Mutation sind Anlageträger und in der Regel nicht betroffen. In 10-20 % der Fälle kommt es zu einer de novoMutation in MTM1, bei denen die Mutter keine Anlageträgerin ist. Keimzellmosaike sind beschrieben.
  • Genetische Veränderungen im Gen DNM2 (Dynamin 2) sind die zweithäufigste Ursache für CNM und folgen einem autosomal dominantem Erbgang. Schwere Krankheitsverläufe beruhen oft auf de novo Mutationen.
  • Es wurden außerdem Mutationen im Gen RYR1 (Ryanodinrezeptor 1) beschrieben, die sowohl einem autosomal-rezessiven, als auch einem autosomal-dominanten Erbgang folgen können und zu einer CNM führen.
  • Autosomal-rezessive BIN1-Mutationen (Bridging Integrator 1) wurden bisher nur bei wenigen Patienten mit CNM identifiziert.
Häufigkeit

Die zentronukleären Myopathien gehören zu den seltenen Erkrankungen, stellen bei entsprechender klinischer/histologischer Fragestellung aber eine wichtige Differentialdiagnose dar.

Methodik MLPA, Multiplex Ligation dependent Probe Amplification
Methode zum Nachweis von Deletionen / Duplikationen einzelner Exons

Next Generation Sequencing (NGS)

Parallele Sequenzierung mehrerer Gene


Sequenzanalyse, komplett
Sequenzanalyse nach Sanger (kodierende und angrenzende Bereiche)

Einzelgen-Analyse
Sequenzanalyse mittels NGS (kodierende und angrenzende Bereiche)

Material 2-4 ml EDTA-Blut
Dauerbini hchdasd Informationen zur Dauer der Analysen erhalten Sie über die jeweiligen Links unter dem Abschnitt „Untersuchte Gene“.