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Achondroplasie - FGFR3

Klinische Symptomatik

Die Achondroplasie ist die häufigste Skelettdysplasie, die durch dysproportionierten Minderwuchs und vor allem proximal verkürzte Extremitäten gekennzeichnet ist. Ursache dafür ist die veränderte enchondrale Ossifikation der langen Röhrenknochen und der Schädelbasis. Bei der Geburt, oftmals auch schon pränatal, sind die kurzen Extremitäten, der groß wirkende Kopf mit prominenter Stirn und die Mittelgesichtshypoplasie erkennbar.

Kinder mit Hypochondroplasie fallen durch einen leicht dysproportionierten Kleinwuchs mit relativ langem Rumpf, kurzen Extremitäten und kurzen breiten Händen und Füßen auf.

Genetik

Die Achondroplasie und die Hypochondroplasie werden autosomal dominant vererbt und durch unterschiedliche Mutationen im FGFR3-Gen (fibroblast-growth-factor-receptor 3) auf Chromosom 4 (4p16.3) verursacht.
Bei ca. 80% der Erkrankungen handelt es sich um Neumutationen im FGFR3-Gen, wobei die Neumutationsrate deutlich mit dem Alter des Vaters korreliert.
Ca. 96% der Patienten mit Achondroplasie weisen eine Punktmutation an der Nukleotidposition 1138 des FGFR3-Gens auf, wobei es sich entweder um einen Austausch von G -> A oder G -> C handelt. Beide Veränderungen führen zur gleichen Aminosäuresubstitution Gly380Arg (Glycin nach Arginin).
Bei knapp 80% der Patienten mit einer Hypochondroplasie kann eine Mutation im FGFR3-Gen identifiziert werden. Ca. 70% der Patienten tragen eine Mutation an der Aminosäurenposition 540, am häufigsten Asn540Lys. Seltener liegen die Mutationen Lys650Asn, Lys650Gln und Ile538Val vor.
In sehr seltenen Fällen kann eine Hypochondroplasie durch andere Mutationen im FGFR3-Gen ausgelöst werden.
Weitere Mutationen im FGFR3-Gen sind assoziiert mit der Tanatophoren Dysplasie und dem Muenke-Syndrom (Pro250Arg in > 99% der Fälle).

Häufigkeit

Ca. 1 : 10 000

Diagnostik