zurück zur Liste

Amyotrophe Lateralsklerose - C9orf72, SOD1, TARDBP, FUS, FIG4, ANG

ALS

Klinische Symptomatik

Die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine der häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen mit einem fortschreitenden Verlust von Motoneuronen des  zentralen und peripheren Nervensystems. Dies führt zu einer fortschreitenden Lähmung der Skelettmuskulatur.

Ca. 10 bis 15% der Fälle treten familiär gehäuft auf. Die familiäre ALS (FALS), von der Symptomatik her nahezu nicht unterscheidbar von der sporadischen ALS, tritt als altersabhängiges, in den meisten Fällen autosomal dominantes Leiden mit einem durchschnittlichen Erkrankungsalter von ca. 45 Jahren auf. Ein Beginn einer FALS nach dem 60. Lebensjahr kommt selten vor.

Differentialdiagnostisch bedeutsam können insbesondere hereditäre, distale Motoneuron-Erkrankungen (siehe dHMN,) sein, die klinisch nicht immer vollständig abgrenzbar sind. Bei alleiniger Beteiligung des 2. Motoneurons können altersabhängig weiterhin eine SMAIV (Gen VAPB, ALS8) oder – bei Männern - eine spinobulbäre Muskelatrophie (SBMA, Typ Kennedy) in Betracht gezogen werden. Bei alleiniger oder überwiegender Beteiligung des 1. Motoneurons ist differentialdiagnostisch an eine primäre Lateralsklerose (PLS; Gene Alsin (ALS2, juvenile Form), FIG4) oder bei spastischen Paresen nur der unteren Extremität an die hereditären spastischen Spinalparalysen zu denken. In den letzten Jahren wurde auch eine phänotypische Überlappung der ALS mit anderen zentralen neurodegenerativen Erkrankungen (insbesondere Frontale Demenz und Parkinsonismus) deutlich. Hier spielt die genetische Diagnostik der kürzlich identifizierten Genveränderung auf Chromosom 9p21 (C9ORF72) die größte Rolle.

Genetik

Ca. 10% der ALS-Fälle treten familiär gehäuft auf. Die familiäre ALS (FALS) wird häufig autosomal dominant vererbt, es sind jedoch seltener auch autosomal rezessive oder X-chromosomale Erbgänge beschrieben. Die Erkrankung ist genetisch heterogen:

• C9ORF72-Gen (Chromosom 9p21): Mit der Identifizierung einer Hexanukleotid-Repeat Expansion in diesem Gen konnte kürzlich die Ursache der auf Chromosom 9p21 lokalisierten Amyotrophen Lateralsklerose mit Fronto-temporaler Demenz (ALS-FTD) geklärt werde. Die Repeat-Eypansion stellte sich als häufige Ursache der familiären (46%) und sporadischen ALS (21%) in Finnland heraus und konnte auch bei über 30% der europäischen Patienten mit einer familiären ALS identifiziert werden (Renton AE et al, Neuron 2011).

• SOD1-Gen (Kupfer-Zink-Superoxiddismutase1-Gen; Chromosom 21q22; ALS1): Mutationen finden sich bei ca. 12 - 20% der Familien mit familiärer ALS und bei ca. 3% der Patienten mit sporadischer ALS. Mutationen im SOD1-Gen werden autosomal dominant  vererbt.

• TARDBP-Gen (TAR DNA binding protein 43-Gen; Chromosom 1p36.2; ALS10): Mutationen machen ca. 4% aller FALS aus und werden autosomal dominant  vererbt.

• FUS-Gen (Fused in sarcoma-Gen; Chromosom 16p11.2¸ ALS6): Mutationen machen ebenfalls ca. 4% aller FALS aus und werden autosomal dominant vererbt.

Darüber hinaus sind eine Reihe weitere Gene bzw. Genorte für die ALS bekannt, die nach derzeitigem Wissensstand jeweils nur für einen kleineren Anteil der  FALS verantwortlich sind, darunter:

• FIG4-Gen (SAC domain containing inositol phosphatase 3; SAC3, Chromosom 6q21, ALS 11): Mutationen des FIG4-Gens wurden ursprünglich bei Patienten mit einer autosomal rezessiven hereditären Neuropathie (CMT4J) identifiziert und wurden dann als autosomal dominante Mutationen in 1-2% eines gemischten Kollektivs (FALS/SALS) identifiziert.

• ANG-Gen (Angiogenin-Gen; Chromosom 14q11; ALS9): Mutationen wurden in unter 1% aller familiären und sporadischen ALS-Fälle beschrieben.  Klinisch fand sich bei Patienten mit ANG-Mutationen auffällig häufig eine bulbäre Erstsymptomatik. Mutationen im ANG1-Gen werden autosomal dominant  vererbt. Einige Mutationen konnten auch bei gesunden Kontrollpersonen nachgewiesen werden und stellen möglicherweise einen Risikofaktor in bestimmten  Bevölkerungsgruppen dar.

Häufigkeit

Ca. 1 : 25 000 in der europäischen Bevölkerung

Diagnostik