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Cowden-Syndrom, PHTS - PTEN

PTEN-Harmatoma-Tumor-Syndrom (PHTS)

Klinische Symptomatik

Das Cowden-Syndrom (CS) ist ein autosomal dominant vererbtes Krankheitsbild, das durch das Auftreten von multiplen hamartomatösen Polypen des Gastrointestinaltraktes, durch Tumorerkrankungen sowie bei einem Teil der Patienten durch mucokutane Läsionen (insbesondere Trichilemmome und papillomatöse Papeln) im Gesicht und der Mundschleimhaut charakterisiert ist. In der Regel treten die charakteristischen Merkmale des CS in der dritten Lebensdekade auf. Es besteht ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Brustkrebs, Schilddrüsenkarzinomen, Endometriumkarzinomen und klarzelligen Nierenkarzinomen. Diese Assoziation von hamartomatösen Polypen und erhöhtem Tumorrisiko wird in der Literatur auch als PTEN-Hamartoma-Tumor-Syndrom (PHTS) bezeichnet.
Darüber hinaus werden gutartige Veränderungen wie fibrozystische Veränderungen der Brust, Lipome und Fibrome beobachtet. Die Polypen des CS sind histologisch mit den Polypen des Juvenilen Polyposis-Syndroms (JPS) vergleichbar, indem sie eine zystische Erweiterung der Krypten, Entzündung und regenerative Veränderungen zeigen. Es können aber auch andere Histologien, insbesondere Adenome, vorliegen.
Keimbahnmutationen im PTEN-Gen sind für das CS ursächlich. Mutationen im selben Gen können auch das seltene Bannayan-Zonana-Syndrom (Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom) verursachen, das mit einer intestinalen Polypose vom hamartomatösen Typ und weiteren Symptomen (Makrozephalie, Lipome, mentale Retardierung u. a.) assoziiert ist. In der Literatur wird außerdem eine Assoziation von PTEN-Mutationen mit dem Proteus-Syndrom diskutiert, welche jedoch noch nicht gesichert ist.

Zum PHTS gehören folgenden Krankheitsbilder:

• Cowden-Syndrom (CS)
• Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom (BRRS)
• Proteus-Syndrom (PS), nicht gesichert
• Proteus-ähnliches-Syndrom (Proteus-like syndrome)
• Lhermitte-Duclos-Syndrom

Tumor-Risiko bei CS

• Frauen haben ein Lebenszeit-Risiko für Brustkrebs von 25-50% (mittleres Diagnosealter: 38-46 Jahre)
• Etwa 2/3 der Frauen entwickeln benigne Brusttumore
• Das Lebenszeitrisiko für Schilddrüsen-Karzinome (meist follikulär, selten papillär, aber nie medullär) liegt bei ca. 10%. Bis zu 75% der Patienten mit CS haben eine gutartige, knotige, multinoduläre Struma, darüber hinaus werden adenomatöse und follikuläre Adenome beschrieben
• Das Risiko für Endometrium-Karzinome wird auf 5-10% geschätzt
• Häufig finden sich auch gutartige Fibroide der Gebärmutter
• Gelegentlich werden Hautkrebs, Nierenzellkarzinome und Hirntumore festgestellt
• Auch das cerebelläre dysplastische Gangliozytom wird gelegentlich bei Patienten mit CS gefunden (in diesem Fall spricht man vom Lhermitte-Duclos-Syndrom), kann aber auch isoliert vorliegen
• Viele Patienten weisen die an sich als typisch angegebenen Hautveränderungen nicht auf

Früherkennungs-Untersuchungen bei Betroffenen und Ihren Angehörigen
Angesichts des erhöhten Risikos für Brustkrebs bei Patientinnen mit Cowden-Syndrom und des erhöhten Risikos für Schilddrüsenkrebs bei beiden Geschlechtern sind engmaschige Früherkennungs-Untersuchungen hinsichtlich dieser Tumorerkrankungen sinnvoll. Allen Cowden-Syndrom-Patienten und aufgrund des Erbgangs auch ihren erstgradig Verwandten (Eltern, Geschwister, Kinder) werden derzeit folgende Untersuchungen empfohlen:

• Körperliche Untersuchung: sowohl für Männer als auch für Frauen mit CS wird ab dem Alter von 18 Jahren (oder fünf Jahre vor dem jüngsten diagnostizierten Tumor in der Familie) eine jährliche gründliche körperliche Untersuchung - mit besonderem Augenmerk auf Hautveränderungen und auf die Halsregion - empfohlen.
• Schilddrüse: ab der Pubertät jährliche Untersuchung (Abtasten, Ultraschall, ggf. Punktion oder nuklearmedizinische Untersuchung).
• Brustkrebs: für Frauen mit CS werden intensivierte Brustkrebsvorsorgemaßnahmen empfohlen: monatliche Selbstuntersuchung der Brust und jährliche klinische Brustuntersuchung ab dem Alter von 25 Jahren, sowie eine jährliche Mammographie und Ultraschalluntersuchung ab dem Alter von 30 Jahren (oder fünf Jahre vor dem jüngsten Alter bei Diagnose von Brustkrebs in der Familie).
• Endometrium: bei Frauen sollte etwa ab dem Alter von 35 Jahren eine regelmäßige Ultraschall-Untersuchung in Erwägung gezogen werden.
• Magen-Darmtrakt: obwohl im Magen-Darmtrakt hamartöse Polypen auftreten können, scheinen diese nicht mit einem wesentlich erhöhten Risiko für Darmkrebs einherzugehen und nur selten Darmsymptome zu verursachen. Für asymptomatische Patienten wird eine Basis-Dickdarm-Spiegelung (Koloskopie) im Alter von 50 Jahren empfohlen. Sofern hierbei feingeweblich nur Hamartome gefunden werden, können die allgemeinen Empfehlungen zur Darmkrebsvorsorge (Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten 2004) befolgt werden.

Genetik

Das Cowden-Syndrom wird durch Keimbahnmutationen im Tumorsuppressor-Gen PTEN (Phosphatase and Tensin homolog; Chromosom 10, 10q23.31) verursacht, ca. 80% aller klinisch gesicherten CS-Patienten zeigen Mutationen in diesem Gen. Das PTEN-Gen umfasst 10 Exons, die mRNA hat eine Länge von 1212 bp und kodiert eine Protein-Tyrosinphosphatase von 403 Aminosäuren.

Häufigkeit

Die Häufigkeit für das Cowden-Syndrom wird in der Literatur mit ca. 1 : 200 000 angegeben.

Diagnostik