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Fragiles-X-assoziiertes-Tremor-Ataxie-Syndrom, FXTAS - FMR1

Klinische Symptomatik

4,2% der Männer mit zerebellärer Ataxie haben ein Fragiles-X-assoziiertes-Tremor-Ataxie-Syndrom (FXTAS), eine progressive zerebelläre Ataxie mit Intentionstremor im Erwachsenenalter (Brussino et al., 2005). Frauen sind seltener betroffen.

 

Diagnosekriterien:

  • Hauptsymptome/Befunde:
    • Prämutation im FMR1-Gen
    • Höhere Signalintensitäten der weißen Substanz (zerebelläre Pedunkel oder Hirnstamm) 
    • Intentionstremor, Ataxie
  • Nebensymptome/Befunde:
    • Höhere Signalintensitäten der weißen Substanz
    • Generalisierte Hirnatrophie
    • Parkinsonismus
    • Störung des Kurzzeitgedächtnis

Die Diagnose gilt als gesichert, wenn alle Hauptsymptome/Befunde vorliegen.

Die Diagnose ist wahrscheinlich, wenn ein neuroradiologisches Hauptsymptom und ein Nebensymptom vorliegen. Als weitere Symptome können Demenz, eine periphere Neuropathie, eine proximale Muskelschwäche der unteren Extremität oder eine Beteiligung des autonomen Nervensystems vorliegen. Mikroskopisch findet man eosinophile Einschlusskörperchen der Nerven- und Gliazellen.

 

Männliche Prämutationsträger erkranken mit einer Wahrscheinlichkeit von 17% zwischen dem 50.-59. Lebensjahr (LJ), mit 38% zwischen dem 60.-69. LJ, mit 47% zwischen dem 70.-79. LJ und mit 75% nach dem 79. LJ.

 

Der Mutationsnachweis klärt die Ursache des FXTAS und gibt Hinweise, ob auch Verwandte von FMR1-assoziierten Erkrankungen betroffen sein könnten. Diese sind:

Genetik

Das Fragile-X-assoziierte-Tremor-Ataxie-Syndrom (FXTAS) wird X-chromosomal vererbt. Es beruht auf einer Verlängerung eines CGG-Triplettrepeats in Exon 1 des FMR1-Gens (fragile x mental retardation 1) auf dem langen Arm des X-Chromosoms (Xq27.3). Hinsichtlich der Anzahl der Repeats werden Normal-, Grauzonen-/ Intermediär-, Prämutations- und Vollmutationsallele unterschieden (siehe Tabelle 1).

Bei der Vererbung von Prämutationsallelen durch die weibliche Keimbahn besteht ein hohes Risiko für die Entstehung einer Vollmutation. Die Wahrscheinlichkeit der Vererbung des expandierten FMR1-Allels ist 50%. Die Wahrscheinlichkeit für eine Expansion in den Vollmutationsbereich in der nächsten Generation ist abhängig von der Repeatanzahl. Bei Vollmutationsallelen erfolgt eine Methylierung des FMR1-Promoters, die zum Abschalten der FMR1-Expression führt. Eine Vollmutation geht im männlichen Geschlecht fast immer mit dem Phänotyp des Fragilen-X-Syndroms einher. Beim weiblichen Geschlecht erkranken ca. 2/3 der Vollmutationsträgerinnen, in der Regel mit einem milderen klinischen Verlauf. In seltenen Fällen zeigen männliche Vollmutationsträger keine Hypermethylierung des FMR1-Promoters. Sie sind deutlich milder betroffen („High functioning males“).
Prämutationen bedeuten eine Risikoerhöhung für assoziierte Erkrankungen wie vorzeitige (prämature) Ovarialinsuffizienz (POI) und/oder Fragile X Related Tremor/Ataxia Syndrome (FXTAS). Ab dem oberen Norm- (35 CGG) bis in den Prämutationsbereich erfolgt eine verstärkte Transkription des FMR1-Gens, hier ist vermutlich der FMR1-mRNA ein toxischer Effekt zuzuordnen. Ein Zusammenhang für Trägerinnen von Allelen im oberen Norm- und Grauzonenbereich (35-55 CGG) für eine POI lässt sich nicht eindeutig belegen. Ein erhöhtes Risiko wird in der Literatur kontrovers diskutiert.

Prämutationen und Vollmutationen  werden durch die männliche Keimbahn ausschließlich als Prämutationen vererbt. Alle Töchter sind obligate Trägerinnen einer Prämutation. Söhne erben das X-Chromosom der Mutter.

  CGG-Repeats   männlich weiblich
Normalallel 

5 - 40

 stabil in einer Person und stabil in der Vererbung
Grauzonen- oder Intermediärallel 41 - 55

 stabil in einer Person, instabil in der Vererbung, aber keine Expansion zur Vollmutation in der nachfolgenden Generation
Prämutationsallel 56 - 200

 stabil in einer Person, instabil in der Vererbung:
Töchter obligate Trägerinnen einer Prämutation;
erhöhtes Risiko für FXTAS		 stabil in einer Person, instabil in der Vererbung;
Risiko für Vollmutation in der nächsten Generation in Abhängigkeit von der Repeatanzahl;
wenn ein expandiertes Allel vererbt wird, ist das Risiko für eine Expansion in den Vollmutationsbereich abhängig von der Repeatanzahl:
55-69: 3-5%
70-79: 31%
80-89: 58%
90-99: 80%
100-200: 94-100%;
erhöhtes Risiko für POI und FXTAS
Vollmutationsallel > 200 FraX-Syndrom,
instabil in einer Person (somatisches Mosaik), instabil in der Vererbung:
Töchter obligate Trägerinnen einer Prämutation		 etwa 60% zeigen i.d.R. eine milde mentale Retardierung, instabil in einer Person (somatisches Mosaik), instabil in der Vererbung;
max. 50% Risiko für Vollmutation bei den Nachkommen

Häufigkeit

Prämutationsallele:

  • weibliche Bevölkerung: 1:200 bis 1:300
  • männliche Bevölkerung: ca. 1:400

 

Diagnostik

 

Indikation

Cerebelläre Ataxie mit Spätmanifestation (> 50. Lebensjahr)

Methodik

PCR-Analyse zum Nachweis von verlängerten und nicht verlängerten Allelen
Southern-Blot-Untersuchung zum Nachweis bzw. zur Bestätigung von Prämutations- und Vollmutationsallelen und Analyse des Methylierungsstatus

Material

2 - 4 ml EDTA-Blut

Dauer

2 - 3 Wochen

OMIM

300623 FXTAS



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