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Fragiles-X-Syndrom - FMR1

FraX-Syndrom, Martin-Bell-Syndrom

Klinische Symptomatik

Das Fragile-X-Syndrom (FraX-Syndrom) gehört zu den häufigsten monogen bedingten Ursachen für eine Entwicklungsverzögerung und mentale Retardierung. Aufgrund der X-chromosomalen Vererbung liegt das Vollbild der Erkrankung in der Regel nur bei Knaben und Männern vor.

 

Klinische Symptome:

  • Kleinkinder
    • Freies Sitzen > 10 Monate, freies Laufen > 20 Monate
    • Erste verständliche Worte > 20 Monate
    • Kopfumfang > 50. Perzentile
    • Muskelhypotonie
    • Gastrooesophagealer Reflux
    • Otitis media
    • Vermindertes Schmerzempfinden
  • Kindesalter
    • Sprachentwicklungsverzögerung
    • Mentale Retardierung IQ 30-50 (vor allem mathematische Defizite, „Nachahmungskünstler“)
    • Verhaltensauffälligkeiten: launisch, hyperaktiv
    • Autistisch (25%), „hand flapping and biting“
    • Dysmorphien: langes Gesicht, prominente Stirn, große Ohren, prominentes Kinn
  • Jugendliche
    • Makroorchidie
    • Verhaltensauffälligkeiten: scheu, Vermeidung von Augenkontakt
    • Strabismus
    • Überstreckbare Gelenke
  • Weitere Symptome
    • Mitralklappenprolaps
    • Samtige Haut

Genetik

Das Fragile-X-Syndrom (FraX-Syndrom) wird X-chromosomal vererbt. Es beruht auf einer Verlängerung eines CGG-Triplettrepeats in Exon 1 des FMR1-Gens (fragile x mental retardation 1) auf dem langen Arm des X-Chromosoms (Xq27.3). Hinsichtlich der Anzahl der Repeats werden Normal-, Grauzonen- / Intermediär-, Prämutations- und Vollmutationsallele unterschieden (siehe Tabelle).

Bei der Vererbung von Prämutationsallelen durch die weibliche Keimbahn besteht ein hohes Risiko für die Entstehung einer Vollmutation. Die Wahrscheinlichkeit der Vererbung des expandierten FMR1-Allels ist 50%. Die Wahrscheinlichkeit für eine Expansion in den Vollmutationsbereich in der nächsten Generation ist abhängig von der Repeatanzahl. Bei Vollmutationsallelen erfolgt eine Methylierung des FMR1-Promoters, die zum Abschalten der FMR1-Expression führt. Eine Vollmutation geht im männlichen Geschlecht fast immer mit dem Phänotyp des Fragilen-X-Syndroms einher. Beim weiblichen Geschlecht erkranken ca. 2/3 der Vollmutationsträgerinnen, in der Regel mit einem milderen klinischen Verlauf. In seltenen Fällen zeigen männliche Vollmutationsträger keine Hypermethylierung des FMR1-Promoters. Sie sind deutlich milder betroffen („High functioning males“).
Prämutationen bedeuten eine Risikoerhöhung für assoziierte Erkrankungen wie vorzeitige (prämature) Ovarialinsuffizienz (POI) und/oder Fragile X Related Tremor/Ataxia Syndrome (FXTAS). Ab dem oberen Normbereich (35 CGG) erfolgt eine verstärkte Transkription des FMR1-Gens, hier ist vermutlich der FMR1-mRNA ein toxischer Effekt zuzuordnen. Das Risiko für FMR1-Prämutationsträgerinnen für eine prämature Ovarialinsuffizienz (POI) wird mit ca. 20% angegeben. Ein Zusammenhang für Trägerinnen von Allelen im oberen Norm- und Grauzonenbereich (35-55 CGG) für eine POI lässt sich nicht eindeutig belegen. Ein erhöhtes Risiko wird in der Literatur kontrovers diskutiert.

Prämutationen und Vollmutationen  werden durch die männliche Keimbahn ausschließlich als Prämutationen vererbt. Alle Töchter sind obligate Trägerinnen einer Prämutation. Söhne erben das X-Chromosom der Mutter.

  CGG-Repeats männlich weiblich
Normalallel  5 - 40
 stabil in einer Person und stabil in der Vererbung
Grauzonen- oder Intermediärallel 41 - 55
 stabil in einer Person, instabil in der Vererbung, aber keine Expansion zur Vollmutation in der nachfolgenden Generation
Prämutationsallel 56 - 200
 stabil in einer Person, instabil in der Vererbung:
Töchter obligate Trägerinnen einer Prämutation;
erhöhtes Risiko für FXTAS		 stabil in einer Person, instabil in der Vererbung,
Risiko für Vollmutation in der nächsten Generation in Abhängigkeit von der Repeatanzahl;
wenn expandiertes Allel vererbt wird, ist das Risiko für eine Expansion in den Vollmutationsbereich abhängig von der Repeatanzahl:
55-69: 3-5%
70-79: 31%
80-89: 58%
90-99: 80%
100-200: 94-100%
erhöhtes Risiko für POI und FXTAS
Vollmutationsallel > 200
 FraX-Syndrom,
instabil in einer Person (somatisches Mosaik), instabil in der Vererbung:
Töchter obligate Trägerinnen einer Prämutation		 etwa 60% zeigen i.d.R. eine milde mentale Retardierung, instabil in einer Person (somatisches Mosaik), instabil in der Vererbung
max. 50% Risiko für Vollmutation bei den Nachkommen

Häufigkeit

Fragiles X-Syndrom

  • 1:3300-6000 in der männlichen Bevölkerung

Prämutationsallele

  • 1:200-1:300 in der weiblichen Bevölkerung
  • ca. 1:400 in der männlichen Bevölkerung

Grauzonenallele

  • ca. 1:140 in beiden Geschlechtern

 

Diagnostik

 

Indikation

Entwicklungsverzögerung oder mentale Retardierung in beiden Geschlechtern
Anlageträgerdiagnostik und Pränataldiagnostik in Risikofamilien

Methodik

PCR-Analyse zum Nachweis von verlängerten und nicht verlängerten Allelen

Methylierungssensitive genomische Southern-Blot-Untersuchung zum Nachweis bzw. zur Bestätigung von Prämutations- und Vollmutationsallelen und zur Analyse des Methylierungsstatus

Material

2 - 4 ml EDTA-Blut

Dauer

ca. 2 Wochen

OMIM

300624 Fragiles-X-Syndrom

309550 FMR1-Gen



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