O. g. Symptomatik
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Friedreich Ataxie - FXN
Klinische Symptomatik
Die Friedreich Ataxie ist eine langsam progrediente Ataxie, die sich in der Regel vor dem 25. Lebensjahr manifestiert (im Mittel 10. - 15. Lebensjahr). Am Anfang steht eine ataktische Gangstörung, die sich bei Ausschaltung der visuellen Kontrolle (Dunkelheit, Romberg-Zeichen) verschlechtert. Es finden sich abgeschwächte oder fehlende Muskeleigenreflexe der unteren Extremität sowie ein positives Babinskizeichen. Es entwickelt sich eine zunehmende Dysarthrie und Muskelschwäche bis hin zu muskulären Atrophien, Verlust des Lage- und Vibrationsempfindens, Augenbewegungsstörungen, Fußdeformitäten (meist Hohlfüße) und eine Skoliose. Diese klinischen Symptome können auch bei einer hereditären motorisch und sensorischen Neuropathie (HMSN) gleichartig auftreten.
Die klinische Symptomatik ist Ausdruck einer progredienten Degeneration der Spinalganglien, der spinocerebellären, corticospinalen und Hinterstang-Bahnen sowie des Kleinhirns. Eine Beteiligung des peripheren Nervensystems zeigt sich in einer gemischt sensibel-motorischen axonalen Neuropathie. Kernspintomographisch liegt anfänglich ein Normalbefund vor, später ist eine Kleinhirnatrophie darstellbar. Funktionsstörungen des Herzens (initial meist hypertrophe Kardiomyopathien, im Verlauf Arrhythmien) können auftreten, ebenso ein Diabetes mellitus (ca. 30%), eine Optikusatrophie (25%, oft asymptomatisch), Schwerhörigkeit (13%) oder Blasenfunktionsstörungen.
Eine „atypische“ Krankheitspräsentation findet sich bei ca. 25% der Betroffenen mit erhaltenen Muskeleigenreflexen (FRDA with retained reflexes, FARR), die einen ungewöhnlich langsamen Krankheitsverlauf oder eine spätere Erstmanifestation aufweisen können: Late-onset FRDA (LOFA) bis zum 39. Lebensjahr und very late-onset FRDA (VLOFA) nach dem 40. Lebensjahr.
Genetik
Die Friedreich Ataxie wird autosomal rezessiv vererbt. Bei ca. 95% der Betroffenen wird eine GAA-Triplettrepeatverlängerung im ersten Intron des Frataxin-Gens (FXN) auf beiden elterlichen Chromosomen 9 (9q13) gefunden. Die übrigen Patienten tragen neben einer Triplettverlängerung auf einem Allel eine zusätliche Punktmutation auf dem zweiten Allel.
Über den Normalbereich verlängerte Allele können an künftige Generationen instabil vererbt werden (zum Teil weitere Expansion, zum Teil Kontraktion der Triplettverlängerung). Heterozygote Träger verlängerter Allele sind völlig gesund.
Sind beide Elternteile Träger einer Triplettrepeatverlängerung im Frataxin-Gen, besteht für jede Schwangerschaft eine 25%ige Wahrscheinlichkeit, dass ein Nachkomme an einer Friedreich Ataxie erkranken wird. Eine Vorhersage des klinischen Bildes auf der Basis der Verlängerung des GAA-Triplettrepeats ist nicht möglich.
| Triplett-Repeats | |
| Normalallel | 5 - 33 |
| Prämutationsallel, meiotisch instabil (nicht unterbrochen) | 34 - 65 |
| Pathologisches Allel | 66 - 1700 |
Häufigkeit
Ca. 1 : 30 000 bis 1 : 50 000 in der mitteleuropäischen Bevölkerung
Heterozygote Anlageträger einer Triplettverlängerung im Frataxin-Gen in Mitteleuropa: 1 : 85
Diagnostik
Indikation
Methodik
Nicht verlängerte und pathologisch verlängerte Nukleolidtripletts werden mittels PCR nachgewiesen. Bei Vorliegen von Normalallelen kann die ungefähre Anzahl der Nukleotidtripletts (Repeats) mit der Fragmentlängenanalyse bestimmt werden.
Eine Besonderheit bilden Repeatzahlen im oberen Normal- und Prämutationsbereich, hier wird eine weiterführende Analyse mit Restriktionsverdau durchgeführt. Diese Allelle sind nach derzeitigem Wissensstand nur dann als stabil in der Keimbahn einzustufen, wenn sie durch (GAGGAA)n–Repeats in der Sequenz unterbrochen sind.
Material
2 - 4 ml EDTA-Blut
Dauer
ca. 3 Wochen