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Frühkindliche (Hepato)enzephalopathie - DGUOK, MPV17, POLG, TK2, SUCLA2, SUCLG1, RRM2B, PEO1/Twinkle

MtDNA Depletions-Syndrome (inklusive Alpers-Syndrom)

Klinische Symptomatik

MtDNA-Depletions-Syndrome

Depletion der mtDNA bis auf wenige Prozent des normalen Gehaltes findet sich beim sog. mitochondrialen Depletions-Syndrom. Eine mtDNA-Depletion ist die häufigste Ursache frühkindlicher (Hepato)enzephalopathien mit kombinierten Atmungskettendefekten. Verschiedene klinische Verlaufsformen werden durch Mutationen in unterschiedlichen nukleären Genen verursacht und entsprechend ihrer klinischen Symptomatik eingeteilt:

• Die hepatische Form (Hepatoenzephalopathie) wird häufig durch DGUOK-Mutationen verursacht. Auch Mutationen im Gen MPV17 wurden bei der hepatischen Form der mtDNA-Depletion identifiziert. Der assoziierte Atmungskettendefekt ist meistens im Skelettmuskel nachweisbar, in einigen Fällen konnte er jedoch isoliert nur im Lebergewebe nachgewiesen werden. Relativ häufig wurden autosomal-rezessive Mutationen im POLG1-Gen bei mehreren Patienten mit Alpers-Syndrom (therapieresistente Epilepsie, Hepatopathie und kortikale Blindheit) beschrieben. Bei diesen Patienten können die Atmungskettenenzyme im Muskel nur eine leichte Aktivitätsverminderung oder normale Aktivität zeigen, da überwiegend Gehirn und Leber betroffen sind.
• Bei der myopathischen Form ist das Hauptsymptom eine frühkindliche Myopathie, häufig begleitet von hohen CK-Werten. Mutationen im nukleären TK2-Gen sind hier häufig die Ursache der mtDNA-Depletion.
• Bei der enzephalomyopathischen Form der mtDNA-Depletion wurden Mutationen in den Genen SUCLA2 und SUCLG1 beschrieben.
• Bei Patienten mit schwerer früh-infantiler Laktatazidose, muskulärer Hypotonie und Tubulopathie oder Enzephalomyopathie wurden pathogene Mutationen im p53-kontrollierten RRM2B-Gen beschrieben.

Genetik

MtDNA-Depletions Syndrome

• Hepatische Form:
DGUOK liegt auf Chromosom 2 (2p13) und besteht aus 7 kodierenden Exons, MPV17 liegt ebenfalls auf Chromosom 2 (2p23.3, 7 kodierende Exons).
• Alpers-Syndrom:
POLG liegt auf Chromosom 15 (15q26.1, 23 Exons, wobei Exon 1 nicht kodierend ist).
• (Enzephalo)myopathische Formen:
TK2 liegt auf Chromosom 16 (16q22, 10 kodierende Exons),

SUCLA2 liegt auf Chromosom 13 (13q14.2, 11 Exons),

SUCLG1 auf Chromosom 2 (2p11.2, 9 Exons).
• Schwere früh-infantile Laktatazidose, muskuläre Hypotonie und Tubulopathie:
RRM2B liegt auf Chromosom 8 (8q22.3, 9 Exons).

Häufigkeit

In Nordspanien wird eine Prävalenz für das mtDNA-Depletionssyndrom von 1,6 : 100 000 angegeben. In Deutschland ist die Häufigkeit noch nicht bekannt. Ca. 30% der frühkindlichen kombinierten Atmungskettendefekte werden durch mtDNA-Depletion verursacht. POLG1- und DGUOK-Gendefekte scheinen in Deutschland die häufigste Ursache der mtDNA-Depletion zu sein.

Diagnostik