Abklärung vor Beginn einer Irinotecan-Chemotherapie
Irinotecan-Toxizität - UGT1A
Klinische Symptomatik
Irinotecan (CPT-11) ist ein Zytostatikum, das häufig in der chemotherapeutischen Behandlung von Darmkrebs verwendet wird. Irinotecan wird im Körper durch eine Carboxylesterase in seinen aktiven Metaboliten SN-38 umgewandelt und durch die UGT-Glucuronosyltransferase (UGT1A1) in sein ß-Glucuronid konjugiert, welches dann ausgeschieden werden kann. Es sind über 30 verschiedene Promotorvarianten bekannt, die für eine veränderte UGT1A1- Enzymaktivität verantwortlich sind (z. B. Crigler-Najjar- und Gilbert-Syndrom). Patienten mit einer verminderten UGT1A1-Enzymaktivität haben ein erhöhtes Risiko für Irinotecan-induzierte Toxizität.
Genetik
Das Gilbert-Syndrom ist eine autosomal-rezessiv vererbte Synthesestörung. Sie beruht auf einer Expansion eines Dinukleotid-Repeats (TA, normal sind 6 Repeats: TA 6) im regulatorischen Bereich (Promotor) des UGT1A1-Gens (Uridyl-Diphosphat-Glycosyltransferase 1) auf Chromosom 2 (2q37). In ca. 80% der Fälle wird diese Verlängerung (TA 7) in homozygoter Form, d.h. auf beiden Allelen gefunden. Bei ca. 20% der Betroffenen mit Gilbert-Syndrom kann nur auf einem der beiden Allele eine Verlängerung nachgewiesen werden. Die Häufigkeit der Personen mit einer homozygoten Verlängerung ist größer als die Zahl der Patienten mit einem klinisch manifesten Gilbert-Syndrom.
Häufigkeit
Die Häufigkeit homozygoter Genträger liegt in unserer Bevölkerung bei ca. 1 : 10. Die Prävalenz der klinischen Manifestation des Gilbert-Syndroms liegt niedriger, wobei Männer häufiger betroffen sind als Frauen.
Diagnostik
Indikation
Methodik
Nicht verlängerte (TA 6) und verlängerte Allele (TA 7) werden durch PCR und anschließende Fragmentlängenanalyse nachgewiesen.
Material
2 - 4 ml EDTA-Blut
in Ausnahmefällen auch Abstrich der Wangenschleimhaut
Dauer
3 Tage
OMIM