Bei allen kolorektalen Tumorerkrankungen, die vor dem 50. Lebensjahr aufgetreten sind oder bei Tumorerkrankungen, die eine familiäre Häufung aufweisen, bzw. die Bethesda-Kriterien erfüllen (siehe HNPCC-Syndrom).
Mikrosatellitenanalyse aus Tumorgewebe
Klinische Symptomatik
Die sogenannte Mikrosatelliteninstabilität im Tumorgewebe wird typischerweise bei Tumoren aus dem HNPCC-Formenkreis und hier speziell beim Lynch-Syndrom gefunden. Bei diesem Syndrom liegen die krankheitsverursachenden genetischen Defekte in DNA-Reparaturgenen. Der Ausfall beider Allele in einer Tumorzelle führt zu einer fehlenden DNA-Reparatur während der Zellteilung, was sich in der sog. Mikrosatelliteninstabilität äußert. Als Mikrosatelliten werden repetitive Sequenzen im Genom bezeichnet. Diese sind für Fehler bei der Zellteilung besonders anfällig, welche in einer Zelle mit fehlender DNA-Reparaturaktivität nicht korrigiert werden. Dies führt zu Längendifferenzen dieser repetitven Sequenzen zwischen Tumorgewebe und normalem Gewebe.
Beim Lynch-Syndrom finden sich Mikrosatelliteninstabilitäten in über 95% der Tumore. Mikrosatelliteninstabile Tumore weisen weitere pathohistologische Besonderheiten auf. Häufig findet sich eine entzündliche Infiltration mit immunkompetenten Zellen. Da sich die genetischen Veränderungen auch in Genen finden, die für die Oberflächenproteine kodieren, entwickeln die Zellen eine starke Immunogenität. Dies begründet vermutlich die entzündliche Infiltration und die statistisch bessere 5-Jahres-Überlebensrate dieser Tumorerkrankungen. Darüber hinaus liegen die genetischen Veränderungen auch in Onkogenen der Zelle, so dass speziell bei diesen Tumoren die vorausgehenden Adenome eine stark verkürzte Adenom-Karzinom-Sequenz aufweisen, was Konsequenzen für die Vorsorgeempfehlung hat.
Nicht erbliche Formen mikrosatelliteninstabiler Tumore können durch somatische Mutationen im BRAF-Gen oder durch eine Methylierung des MLH1-Promotors (nur in den Tumorzellen oder in allen Körperzellen) verursacht werden.
Genetik
Genetische Veränderungen beim HNPCC-Syndrom finden sich in den Genen MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2.
Häufigkeit
In Deutschland gibt es im Jahr ca. 70 000 neue Erkrankungsfälle für das kolorektale Karzinom. Hiervon besteht bei ca. 8% Verdacht auf das Vorliegen einer autosomal dominant vererbten Tumorerkrankung, wobei ca. 3 bis 4% aller kolorektalen Karzinome auf eine genetische Veränderung in den DNA-Reparatur-Genen zurückzuführen sind.
Diagnostik
Indikation
Methodik
Die repetitiven DNA-Sequenzen werden mit Hilfe der PCR sowohl aus der DNA des Tumors als auch aus der DNA peripherer Blutlymphozyten oder eines anderen gesunden Gewebes amplifiziert und mittels Fragmentlängenanalyse verglichen.
Material
Für die Analyse wird das in Paraffin eingebettete Tumorgewebe mikrodissektiert und die DNA aus den Tumorzellen isoliert.
Für die Anforderung des Tumorblöckchens benötigen wir den entsprechenden Pathohistologiebefund mit der entsprechenden Journalnummer und, wenn möglich, 2 - 4 ml EDTA-Blut des Patienten.
Dauer
6 - 8 Wochen