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Morbus Meulengracht - UGT1A1

Gilbert-Syndrom

Klinische Symptomatik

Der Morbus Meulengracht oder Gilbert-Syndrom führt zu einer benignen Form einer chronischen, nicht hämolytischen Hyperbilirubinämie. Das unkonjugierte und das gesamte Bilirubin sind kontinuierlich oder auch phasenweise (durch Umweltfaktoren und äußere Einflüsse) erhöht. Die übrigen Laborwerte liegen im Normalbereich. Die klinischen Symptome sind unspezifisch: Kopfschmerzen, Müdigkeit. Die Ursache dieser genetisch bedingten Disposition ist eine Synthesestörung der Bilirubin-UDP-Glukuronyltransferase auf ca. 30% der Norm. Das Gilbert-Syndrom kann bei Neugeborenen eine verstärkte Hyperbilirubinämie verursachen. Ein Kernikterus aufgrund eines Morbus Meulengracht wird jedoch nicht beobachtet.

Beim Crigler-Najjar-Syndrom liegt, verursacht durch Punktmutationen im gleichen Gen, keine Restfunktion der Bilirubin-UDP-Glucoronyltransferase vor.

Genetik

Das Gilbert-Syndrom ist eine autosomal-rezessiv vererbte Synthesestörung durch Mutationen im UGT1A1-Gen (Uridyl-Diphosphat-Glycosyltransferase 1) auf Chromosom 2 (2q37). Die häufigste Mutation ist im Promoterbereich des UGT1A1-Gens lokalisiert. Es handelt sich dabei um eine Verlängerung einer Abfolge von sechs TA-Nukleotiden (TA 6) auf sieben TA-Nukleotide (TA 7). Diese Verlängerung reduziert die Genaktivität auf 30% und führt so zu einem Uridyl-Diphosphat-Glycosyltransferase-Mangel.

In ca. 80% der Fälle wird diese Verlängerung (TA 7) in homozygoter Form (TA 7/7), d.h. auf beiden Allelen gefunden. Bei ca. 20% der Betroffenen mit Morbus Meulengracht kann nur auf einem der beiden Allele eine Verlängerung nachgewiesen werden, das zweite Allel trägt i.d.R. eine Punktmutation, die mit der hier durchgeführten Analyse nicht erfasst wird.

Bei deutlich erhöhten unkonjugierten Bilirubinwerten kann eine weiterführende Analyse des UGT1A-Gens sinnvoll sein. Die Häufigkeit der Personen mit einer homozygoten Verlängerung ist größer als die Zahl der Patienten mit einem klinisch manifestem Morbus Meulengracht, d.h. die Erkrankung manifestiert sich nicht bei allen Anlageträgern. Im Einzelfall spielen daher Umweltfaktoren wie Infekte, Fasten oder Ernährungsgewohnheiten (Fettgehalt, Alkohol und Nikotinkonsum) eine modifizierende Rolle.

Häufigkeit

Die Häufigkeit homozygoter Genträger liegt in unserer Bevölkerung bei ca. 1 : 10. Die Prävalenz des Morbus Meulengracht liegt niedriger, wobei Männer häufiger betroffen sind als Frauen.

Diagnostik