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Prämature Ovarialinsuffizienz, POI - FMR1

Premature Ovarian Failure, POF

Klinische Symptomatik

Der ungewöhnlich frühe Eintritt der Menopause vor dem 40. Lebensjahr wird als prämature Ovarialinsuffizienz (POI, premature ovarian failure, POF) bezeichnet. POI ist durch Amenorrhoe, erniedrigte Östrogen- und erhöhte Gonadotropinspiegel charakterisiert. Bei 10-15% der Frauen ist die Ursache eine Verlängerung eines Triplettrepeats im FMR1-Gen.

Der Nachweis eines verlängerten Triplettrepeats im FMR1-Gen klärt die Ursache der POI und gibt Hinweise, dass Verwandte von FMR1-assoziierten Erkrankungen betroffen sein könnten.

Dies sind:

Genetik

Das FMR1-Gen liegt auf dem langen Arm des X-Chromosoms. Im Exon 1 des FMR1-Gens liegt ein repetitives CGG-Triplett, das in der Normalbevölkerung in bis zu 40 Wiederholungen vorliegt (s. Tabelle).
Ab einer Triplett-Zahl von 41 wird die Sequenz in der Keimbahn zunehmend instabil (Graubereich), d.h. es kann zu einer weiteren Verlängerung kommen. Ab 56 Tripletts spricht man von einer Prämutation. Eine aberrante Hypermethylierung der Promoter-Region findet üblicherweise ab einer Repeatzahl von mehr als 200 Tripletts statt. Es resultiert ein Expressionsverlust des FMR1-Gens. Man bezeichnet dies als Vollmutation.
Ein einmal in den Prämutationsbereich verlängertes CGG-Triplett kann sich vor allem bei der Vererbung über die weibliche Keimbahn in den Vollmutationsbereich verlängern. Prämutationen bedeuten eine Risikoerhöhung für assoziierte Erkrankungen wie vorzeitige (prämature) Ovarialinsuffizienz (POI) und/oder Fragile X Related Tremor/Ataxia Syndrome (FXTAS). Ab dem oberen Norm- (35 CGG) bis in den Prämutationsbereich erfolgt eine verstärkte Transkription des FMR1-Gens, hier ist vermutlich der FMR1-mRNA ein toxischer Effekt zuzuordnen. Das Risiko einer FMR1-Prämutationsträgerin für POI wird mit ca. 20% angegeben. Ein Zusammenhang für Trägerinnen von Allelen im oberen Norm- und Grauzonenbereich (35-55 CGG) für eine POI lässt sich nicht eindeutig belegen. Ein erhöhtes Risiko wird in der Literatur kontrovers diskutiert.

Neben dem Risiko einer Frau mit einer FMR1-Prämutation für eine POI ist vor allem auch auf das Risiko für ein Kind mit einem Fragilen-X-Syndrom zu achten:
Das Risiko einer Vollmutation steigt mit der Zahl der CGG-Tripletts der Mutter.

  CGG-Repeats Männlich Weiblich
Normalallel  5 - 40

 stabil in einer Person und stabil in der Vererbung
Grauzonen- oder Intermediärallel 41 - 55

 stabil in einer Person, instabil in der Vererbung, aber keine Expansion zur Vollmutation in der nachfolgenden Generation
Prämutationsallel 56 - 200
 stabil in einer Person, instabil in der Vererbung:
Töchter obligate Trägerinnen einer Prämutation;
erhöhtes Risiko für FXTAS		 stabil in einer Person, instabil in der Vererbung,
Risiko für Vollmutation in der nächsten Generation in Abhängigkeit von der Repeatanzahl;
wenn expandiertes Allel vererbt wird, ist das Risiko für eine Expansion in den Vollmutationsbereich abhängig von der Repeatanzahl:
55-69: 3-5%
70-79: 31%
80-89: 58%
90-99: 80%
100-200: 94-100%;
erhöhtes Risiko für POI und FXTAS
Vollmutationsallel > 200
 FraX-Syndrom,
instabil in einer Person (somatisches Mosaik), instabil in der Vererbung:
Töchter obligate Trägerinnen einer Prämutation		 etwa 60% zeigen i.d.R. eine milde mentale Retardierung, instabil in einer Person (somatisches Mosaik), instabil in der Vererbung
max. 50% Risiko für Vollmutation bei den Nachkommen

Weitere Gene sind bekannt, die (seltener) zur POI disponieren: z.B.

  • SF1, 11q13
  • FSHR, 2p16
  • BMP15/GDF9B, Xp11.2
  • DIAPH2, Xq21.31
  • FOXL2, 3q23
  • LHCGR, 2p21
  • AFF2, Xq28

Häufigkeit

Prämutationsallele  

  • 1:200-1:300 in der weiblichen Bevölkerung

 

Diagnostik

 

Indikation

Prämature Ovarialinsuffizienz (POI)

Methodik

PCR-Analyse zum Nachweis von verlängerten und nicht verlängerten Allelen
Ggf. Southern-Blot-Untersuchung zum Nachweis bzw. zur Bestätigung von Prämutations- und Vollmutationsallelen und Analyse des Methylierungsstatus

Material

2 - 4 ml EDTA-Blut

Dauer

2 Wochen

OMIM

311360 POI

309550 FMR1-Gen



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