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Spinale Muskelatrophien, SMA Typ 0-IV SMN1

SMA Typ 0, kongenitale Form, SMA Typ I, Werdnig-Hoffmann, SMA Typ II, spätinfantile Form, SMA Typ III, Kugelberg-Welander, SMA Typ IV, adulte Form

Klinische Symptomatik

Die Spinalen Muskelatrophien (SMA) sind durch eine Muskelhypotonie, Muskelatrophien und Paresen, verursacht durch einen Untergang der motorischen spinalen Vorderhornzellen (2. Motoneuron) gekennzeichnet. Die sogenannten proximalen Spinalen Muskelatrophien stellen ca. 90% aller Spinalen Muskelatrophien dar und betreffen die rumpfnahen Muskelgruppen.

Die Einteilung der Formen 0 bis IV:

Die SMA Typ 0 (für die neue Nomenklatur vorgeschlagen) beschreibt die kongenitale Manifestation mit Kontrakturen (Arthrogryposis multiplex congenita) und Ateminsuffizienz. Die SMA Typ I manifestiert sich in den ersten 6 Lebensmonaten („floppy infant“), die SMA II im zweiten Lebenshalbjahr, die SMA III nach dem ersten Lebensjahr und die SMA IV im Erwachsenenalter. Die Diagnose wird durch das EMG gestellt, CK-Werte sind in der Regel nicht oder nur leicht erhöht.

Aktuelle Information zum klinischen Management (Standards of Care, Patienten-Register und geplante Therapiestudien) finden sich unter http://www.treat-nmd.eu.

Genetik

Die frühen Manifestationen der SMA werden fast ausschließlich autosomal rezessiv vererbt. Ursache ist eine Mutation in beiden Allelen des SMN1-Gens (survival-motor-neuron 1) auf Chromosom 5 (5q13.2). Dabei sind in 90% der Fälle Exon 7 und Exon 8 deletiert, in 10% ist nur Exon 7 deletiert. Eine homozygote Deletion dieser Exons findet man bei den schweren Verlaufsformen in über 95% der Fälle, bei milderen Verlaufsformen in über 85%. Bei 4 - 6% der sicher Chromosom SMN1- assoziierten Patienten liegt eine heterozygote Deletion zusammen mit einer Punktmutation auf dem anderen Allel vor. Ca. 2% der Patienten weisen auf einem Allel eine Neumutation auf.

Das unterschiedliche Manifestationsalter bzw. der unterschiedliche Verlauf der Formen I bis III wird durch den Mutationstyp und durch die Anzahl der vorhandenen Kopien des chromosomal benachbarten und nahezu identischen SMN2-Gens beeinflusst, das im Vergleich zum SMN1-Gen eine Restaktivität von ca. 30% aufweist.
Für eine weitere Schwangerschaft nach einem betroffenen Kind ist grundsätzlich eine pränatale Diagnostik möglich (Wiederholungsrisiko nahezu 25%, da selten Deletionen auf einem der beiden Allele de novo auftreten).

Bei nach dem 30. Lebensjahr auftretenden Formen der SMA (SMA Typ IV) liegt häufig ein autosomal dominanter Erbgang vor. Es handelt sich dann um noch unbekannte Gene, so dass derzeit keine molekulargenetische Diagnostik zur Verfügung steht.

Häufigkeit

1 : 5 000 bis 1 : 10 000

Ca. jede 35. Person der Normalbevölkerung ist symptomloser Anlageträger

Diagnostik