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Thiopurin S-Methyltransferase-Mutationen - TPMT

Toxizität nach Thiopurin-Therapie

Klinische Symptomatik

Das Gen TPMT kodiert für das Enzym Thiopurin S-Methyltransferase, welches die S-Methylierung und damit die Inaktivierung von Thiopurinen katalysiert. Thiopurine (Azathioprin, 6-Mercaptopurin und 6-Thioguanin) werden als Zytostatika und Immunsuppressiva bei z. B. Morbus Crohn, kindlicher Leukämie, chronischer Hepatitis und Transplantationen eingesetzt.

Die TPMT-Aktivität, die für die Verträglichkeit bzw. mögliche Toxizität von Thiopurinen entscheidend ist, unterliegt genetischen Polymorphismen im TPMT-Gen: Etwa 10% der kaukasischen Population haben eine um 75% reduzierte TPMT-Aktivität, während ca. jedes 300. Individuum keine messbare TPMT-Aktivität aufweist (TPMT*3A).

Die Folgen einer verminderten TPMT-Aktivität sind das vermehrte Auftreten von Nebenwirkungen bei der Verabreichung einer Standarddosis.

Tumorpatienten, insbesondere Kinder, die Träger der genetischen Varianten TPMT*2, TPMT*3B oder TPMT*3C des TPMT-Gens sind, haben ein stark erhöhtes Risiko, unter einer Therapie mit Thioguanin, Mercaptopurin oder Azathioprin schwere bis lebensbedrohliche Nebenwirkungen zu erleiden (Neutropenie).

Genetik

Das TPMT-Gen ist auf Chromosom 6 (6p22.3) lokalisiert. Folgende gut charakterisierte Mutationen im TPMT-Gen, die zusammen ca. 97% der TPMT-Aktivitätsreduktion abdecken, werden durch die Analyse erfasst:

• Die Mutation des Nukleotids 238 (Veränderung von G nach C), die zu einem Austausch der Aminosäure Alanin nach Prolin führt (Allel TPMT*2) bewirkt ein Absinken der Enzymaktivität um den Faktor 100.
• Die Mutation des Nukleotids 460 (Veränderung von G nach A), die zu einem Austausch der Aminosäure Alanin nach Threonin führt (Allel TPMT*3B) bewirkt ein Absinken der Enzymaktivität um den Faktor 9.
• Die Mutation des Nukleotids 719 (Veränderung von A nach G), die zu einem Austausch der Aminosäure Tyrosin nach Cystein führt (Allel TPMT*3C) bewirkt ein Absinken der Enzymaktivität um den Faktor 1,4.

Beim gemeinsamen Auftreten der beiden letztgenannten Varianten (TPMP*3B und TPMT*3C) sinkt die Enzymaktivität ca. um den Faktor 200 (Allel TPMT*3A).

Häufigkeit

Kaukasische Population:

TPMT*3A : ca. 1 : 300
TPMT*2 / TPMT*3B / TPMT*3C:  ca. 1 : 10

Diagnostik