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MGZ - Medizinisch Genetisches Zentrum

Inhabergeführte Praxis und Labor für Humangenetik.

DxOme®

NEXT-GENERATION SEQUENCING (NGS) IM DIAGNOSTISCHEN KONTEXT

Im diagnostischen Kontext zielt eine genetische Untersuchung mittels NGS primär darauf ab, differentialdiagnostisch wichtige und klinisch handlungsrelevante Diagnosen zuverlässig zu erfassen oder auch auszuschließen. Voraussetzung hierfür ist zum einen die technisch hohe Qualität der NGS-Analyse. Eine gleichmäßig hohe Abdeckung über alle Bereiche ist in der Regel bei gezielt angereicherten Gen-Paneln, nicht aber bei Exom-weiten Analysen gewährleistet. Zum anderen sollte sich die Dateninterpretation auf Gene fokussieren, die entweder häufig krankheitsursächlich für den untersuchten Phänotyp sind oder für die eine klare Krankheitsassoziation bekannt ist, damit die Krankheitsrelevanz von Varianten in Zusammenschau mit dem individuellen Phänotyp zuverlässig beurteilbar ist.

VOM PHÄNOTYP-PANEL ZUM DxOme® (DIAGNOSTOM)

Sowohl in der pränatalen als auch in der postnatalen Situation ist es sinnvoll, sich zunächst am klinischen Leitsymptom zu orientieren und entsprechend ein Phänotyp basiertes Gen-Panel auszuwählen. Führt die Analyse des ausgewählten Gen-Panels nicht zu einer Diagnose, können weitere Gene, die im technischen Ansatz bereits angereichert wurden, in die Dateninterpretation einbezogen werden (»DxOme®«). Bei komplexen Phänotypen, die eine Genauswahl im Sinne eines Phänotyp-Panels nicht zulassen, kann auch die primäre Analyse des DxOme® sinnvoll sein. Erst wenn dieser Ansatz nicht zum Ziel führt, kann in der postnatalen Situation eine weiterführende NGS-Analyse mit geringerer diagnostischer Qualität in der Regel im Rahmen von wissenschaftlichen Studien sinnvoll sein. Das DxOme® enthält über 1500 Gene aus unterschiedlichen Erkrankungsbereichen.

Vorteile des DxOme® in der Diagnostik:
Gene mit bekannter Krankheitsassoziation
Die enthaltenen Gene wurden von Experten aufgrund ihrer klinischen Relevanz ausgewählt, d.h. nur Gene, die eindeutig mit einer Erkrankung assoziiert sind, werden in der Analyse berücksichtigt, um eine hohe »Clinical Actionability« zu ermöglichen (Reduktion von Varianten unklarer Signifikanz aufgrund nicht validierter Genotyp/Phänotyp Korrelation).

HPO-Term basierte erweitere Datenauswertung
Nach Analyse eines Gen-Panels kann bei einem negativen Ergebnis (oder im weiteren Verlauf) nach differentialdiagnostischen Gesichtspunkten eine erweiterte Datenauswertung erfolgen, die über die Gene des primär ausgewählten Phänotyp-basierten Panels hinausgeht. Durch die klare Krankheitsassoziation der DxOme® Gene kann eine Phänotyp-basierte Auswertung mithilfe von HPO (Human-Phenotype-Ontology)-Terms erfolgen. Es werden hierbei nur Varianten in den Genen bewertet, die eine klare Assoziation zum klinischen Phänotyp des Patienten aufweisen.

Hohe bis sehr hohe Analysequalität
Für alle Panels, die auf einer DxOme®-Anreicherung beruhen, ist aufgrund ständiger Verbesserungen des Capture-Sonden Designs eine vollständige technische Abdeckung der Zielregion (30-fach) zu mindestens 98 % gewährleistet, was bei der Analyse von Exomen praktisch nie gegeben ist. Einzelne Bereiche mit geringerer Abdeckung im individuellen Lauf sind im Befundanhang explizit aufgelistet. Die diagnostische Sensitivität und Abdeckung der DxOme®-Analyse entspricht immer einer gemäß internationalen Leitlinien hohen bis sehr hohen Analysequalität, sogenannte »Typ A« oder »Typ B«-Qualität (EuroGentest Richtlinien der NGS Diagnostik.

Relevante nicht-kodierende Varianten
Durch das Custom-Design konnten für zahlreiche Erkrankungen Gen-spezifische pathogene intronische und Promotor Varianten berücksichtigt werden.

Deletionen/Duplikationen
Durch eine im MGZ speziell entwickelte Dosispipeline ist auf Basis der NGS-Daten für die meisten Gene in der postnatalen Diagnostik auch eine sensitive Erfassung von Gendosismutationen (Deletionen/Duplikationen) möglich.

Kurze Analysezeit – 10 Arbeitstage für eilige Proben in der pränatalen Situation
Eine Bearbeitungszeit von 10 Arbeitstagen ist für pränatale Analysen sowie für eilige postnatale Analysen gewährleiste