Adenomatöse Polyposis coli (MAP)
Klinische Symptomatik
Bei der Familiären Adenomatösen Polyposis (FAP) unterscheidet man zwischen der klassischen Form mit > 100 adenomatösen Polypen meist distaler Lokalisation und einem Erkrankungsbeginn in der zweiten Lebensdekade, und der attenuierten Form mit 5-100 (im Durchschnitt 30) adenomatösen Polypen, einem milderen Verlauf und einem späteren Erkrankungsalter.
Der klassischen FAP liegen in ca. 70-80 % der Fälle Mutationen im Gen APC zugrunde, bei der attenuierten Form findet man nur selten APC-Mutationen.
Die adenomatöse Polyposis coli mit Mutationen im Gen MUTYH (MutY Homolog von E.coli ) wird als MAP (MUTYH-assoziierte Polyposis) bezeichnet. MUTYH-Mutationen werden bei der klassischen und der attenuierten FAP in ca. 5 % bzw. ca. 30 % der Fälle gefunden. Die MAP ist also durchschnittlich mit einem milderen Phänotyp mit weniger Adenomen und höherem Erkrankungsalter assoziiert, dennoch ist eine sichere klinische Differenzierung zur FAP nicht möglich. Bezüglich der extrakolonischen Manifestationen sind CHRPEs (congenital hypertrophy of the reticule pigment epithelium) neben der FAP auch bei der MAP beschrieben. Desmoide scheinen nach derzeitiger Kenntnislage bei der MAP jedoch nicht aufzutreten.
Eine molekulargenetische Differenzierung von MAP und FAP ist bezüglich korrekter Risikoeinschätzung und Vorsorgeempfehlung für weitere Familienmitglieder hinsichtlich der dominanten Vererbung bei der FAP und der rezessiven Vererbung bei der MAP essentiell.
In seltenen Fällen kann die MAP aufgrund der geringen Anzahl von Polypen differentialdiagnostisch auch beim HNPCC-Syndrom in Erwägung gezogen werden.
Da die attenuierte Form der FAP klinisch mit dem HNPCC-Syndrom überlappen kann, sollte bei entsprechendem Verdachtsmoment und negativer HNPCC-Analyse auch eine Analyse von MUTYH durchgeführt werden.
Genetik
Im Gegensatz zur dominanten Form der FAP, die durch Mutationen im Gen APC verursacht wird, werden bei der rezessiven MAP Keimbahnmutationen im Gen MUTYH gefunden. MUTYH besitzt 16 kodierende Exons, ist auf Chromosom 1p34.1 lokalisiert und kodiert für ein 546 Aminosäuren langes Protein, das an der DNA-Reparatur beteiligt ist (Basenaustausch-Reparatur-System, BER).
In der kaukasischen Bevölkerung sind die zwei häufigsten Mutationen (Tyr165Cys und Gly382Asp) für ca. 85 % aller MAP Fälle verantwortlich.
Biallelische Mutationen im Gen MUTYH werden - je nach Familienanamnese - bei bis zu 30 % der Patienten mit Verdacht auf FAP, bei denen keine Mutation im Gen APC festgestellt wurde, gefunden.
Patienten mit einer klassischen oder attenuierten Form der FAP, bei denen keine Mutation im Gen APC nachgewiesen werden konnte und deren Familienanamnese einen autosomal rezessiven Erbgang vermuten lässt.
Next Generation Sequencing (NGS)
Parallele Sequenzierung mehrerer Gene
MLPA, Multiplex Ligation dependent Probe Amplification