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Einschlusskörpermyopathien

Untersuchte Gene

Klinische Symptomatik

Der Begriff Hereditäre Einschlusskörpermyopathie (IBM) umfasst eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe von Muskelerkrankungen, die histopathologisch durch Muskelfasern mit »rimmed vacuoles« und durch typische zytoplasmatische und intranukleäre filamentäre Einschlüsse in Vakuolen und Zellkernen (Größe 16-18nm) charakterisiert wird. Ihnen gemeinsam ist eine im frühen bis mittleren Erwachsenenalter auftretende Muskelschwäche, die in ihrer Schwere und Ausprägung sehr individuell ausfallen kann. Laborchemisch zeigt sich meist eine normale bis leicht erhöhte Kreatinkinase (CK) im Serum.

Genetik

Hereditäre Einschlusskörpermyopathien werden je nach ursächlichem Gen, zugrunde liegendem Erbgang und phänotypischer Ausprägung in vier Untergruppen eingeteilt:

IBM1: Bei der IBM1 handelt es sich um eine sehr seltene, autosomal-dominant verebte Form, die durch Mutationen im Gen DES verursacht wird. Klinisch auffällig werden die Patienten typischerweise zwischen dem 25. und 40. Lebensjahr durch eine langsam progrediente Muskelschwäche mit einer frühen Beteiligung des M. quadriceps. Kardiomyopathien und Herzrhythmusstörungen können auftreten.

IBM2: Diese Untergruppe folgt einem autosomal-rezessiven Erbgang und wird mit Mutationen im Gen GNE, mit teilweise inkompletter Penetranz, assoziiert. Sie ist die häufigste Erberkrankung unter iranischen Juden mit einer geschätzen Häufigkeit an Anlageträgern von 1:500 – 1:1000. Es handelt sich dabei um eine den M. quadriceps aussparende Myopathie mit Beginn in der peronealen Muskulatur und später Einbeziehung der Kniebeuger und Handextensoren. Die meisten, bisher bekannten Mutationen im Gen GNE sind missense Mutationen, die die Epimerase- bzw. Kinase-Domäne des Enzyms betreffen. Es sind allerdings auch nonsense und splice site Mutationen und Deletionen bekannt.

IBM3: Die IBM3 kann sowohl autosomal-dominant, als auch autosomal-rezessiv verrebt werden. Dabei handelt es sich um eine extrem seltene Form der Einschlusskörpermyopathien, die durch genetische Veränderungen im Gen MYH2 verursacht wird.

Patienten mit einer autosomal-dominanten Vererbung werden klinisch auffällig mit multiplen, kongenitalen Gelenkkontrakturen, einer externen Ophthalmoplegie und einer Atrophie und Schwäche der proximalen Muskulatur. Nach einem nicht-progredienten Krankheitsverlauf im Kindesalter, kommt es zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr zu einer Verschlechterung der Muskelschwäche, bei gleichzeitig erhöhter CK. Die Verteilung der Muskelschwäche ist ähnlich wie bei Gliedergürteldystrophien und FSHD.

MYH2-assoziierte, autosomal-rezessive IBMs zeichnen sich durch die komplette Abwesenheit des MYH2-Proteins aus. Die klinischen Hauptmerkmale sind dabei eine ausgeprägte Ophthalmoplegie und eine generalisierte Muskelschwäche. Vorallem die faciale aber auch die Hals- und Ellbogenbeugemuskulatur zeigen eine deutliche Schwäche. Krankheitsbeginn ist in der frühen Kindheit, eine phänotypische Variabilität innerhalb der Familie ist möglich. Die Erkrankung verläuft nicht progredient, die CK ist nicht erhöht.

IBMPFD: Bei der IBMPFD handelt es sich um eine Symptom-Trias aus Einschlusskörpermyopathie, M. Paget und einer frontotemporalen Demenz. Sie wird charakterisiert durch eine im Erwachsenenalter eintretende proximale und distale Muskelschwäche (ähnlich der Gliedergürteldystrophie), eines früh beginnendem M. Paget des Knochens und einer vorzeitigen frontotemporalen Demenz. Die IBMPFD folgt einem autosomal-dominanten Erbgang mit unvollständiger Penetranz der drei phänotypischen Ausprägungen und wird durch Mutationen im Gen VCP verursacht.

Häufigkeit

Die Prävalenz von hereditären Einschlusskörpermyopathien ist bisher unklar.

Methodik Next Generation Sequencing (NGS)

Parallele Sequenzierung mehrerer Gene


Sequenzanalyse, komplett
Sequenzanalyse nach Sanger (kodierende und angrenzende Bereiche)

Material 2-4 ml EDTA-Blut
Dauerbini hchdasd