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Kallmann-Syndrom, Mikrodeletion Xp22.31

Klinische Symptomatik

Die Hauptmerkmale des Kallmann-Syndroms sind ein hypogonadotroper Hypogonadismus und eine Anosmie. Ein niedriger oder fehlender FSH- und LH-Spiegel, verursacht durch niedrigen Gonadotropinspiegel, führt zu den klinischen Merkmalen eines hypogonadotropen Hypogonadismus.

Zu den Merkmalen des Syndroms zählen:

  • Entwicklungsauffälligkeiten
    • Variabler Grad einer Entwicklungsverzögerung (sehr mild bis sehr schwer)
  • Klinische Auffälligkeiten
    • Männer:
      • Gynäkomastie
      • Hochwuchs mit langen Extremitäten
      • Hypogenitalismus und Kryptorchismus
    • Frauen:
      • Verzögerte Pubertät (primäre Amenorrhoe)
      • Fehlende oder stark verminderte Brustentwicklung
  • Anosmie oder Hyposomie aufgrund einer unzureichenden oder fehlenden Anlage des Bulbus und Tractus olfaktorius
  • Innenohrschwerhörigkeit
  • Lippen-Kiefer-Gaumenspalte
  • Optikusatrophie mit Farbenblindheit
  • Nierenfehlbildungen
  • Neurologische Symptome

Frauen können bei allen unten genannten Erbgängen betroffen sein oder eine deutlich abgeschwächte Symptomatik aufweisen. Oftmals wird bei Frauen wegen der fehlenden Auffälligkeiten der äußeren Geschlechtsorgane die Diagnose nicht gestellt.

Genetik

Beim Kallmann-Syndrom sind autosomal dominante, autosomal rezessive und X-chromosomal rezessive Erbgänge beschrieben worden, wobei die X-chromosomale Form die häufigste ist.

Neben Mutationen im Gen KAL1 (Xp22.31) sind unterschiedlich große Deletionen in diesem Bereich des kurzen Arms des X-Chromosoms für das Kallmann-Syndrom und damit verbundene weitere Symptome (Ichthyose, okulärer Albinismus, mentale Retardierung) verantwortlich. Deletionen dieses Gens als Ursache eines Kallmann-Syndroms sind sehr selten.

Neben diesen seltenen größeren Deletionen sind KAL1-Mutationen und drei weiterer autosomaler Gene (FGFR1, PROKR2 und PROK2) beschrieben. In 5-10 % der Fälle liegen Mutationen in KAL1 vor, in ca. 10 % Mutationen in FGFR1, in 5 % in PROKR2 und in weniger als 5 % Mutationen in PROK2. Eine Punktmutationsanalyse von KAL1 ist aufgrund hochhomologer Pseudogene schwierig.

In 75-80 % der Patienten mit Kallmann-Syndrom bleibt die zugrunde liegende genetische Ursache unklar.

Häufigkeit
Häufigkeit im männlichen Geschlecht 1 : 10 000
Häufigkeit im weiblichen Geschlecht 1 : 50 000
Indikation

Hypogonadotroper Hypogonadismus mit Anosmie oder Hyposmie

Methodik
MLPA

Multiplex ligation dependent probe amplification, Kopienzahlanalyse

Material

2-4 ml EDTA-Blut

Dauer

3-6 Wochen