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Moderat penetrante Brustkrebsgene

Untersuchte Gene

Klinische Symptomatik

Brustkrebs ist die bei Frauen häufigste Tumorerkrankung. Bei ca. 5-10 % der Patientinnen lässt die Familienanamnese auf eine erbliche Form mit autosomal dominantem Erbgang schließen. In ca. 30-50 % dieser familiären Fälle werden Mutationen in den Genen BRCA1 oder BRCA2 gefunden. Neben Mutationen in den Genen BRCA1 und BRCA2, die mit einer deutlichen Risikoerhöhung für Brust- und Eierstock-Krebserkrankungen einhergehen, gibt es Veränderungen in weiteren Genen, die zu einer moderaten Risikoerhöhung für Brustkrebs führen.

Das Gen CHEK2 (Checkpoint kinase 2) kodiert für eine Protein-Kinase, die als Antwort auf DNA-Schäden aktiviert wird. CHEK2 hat eine regulatorische Funktion im Zellzyklus und gehört zur Gruppe der Tumorsuppressorgene. Genetische Veränderungen sind mit einem erhöhten Risiko für verschiedene Tumorerkrankungen assoziiert, wobei Karzinome der Brust und des Gastrointestinaltraktes im Vordergrund stehen. Für die häufigste CHEK2-Mutation (CHEK2*1100delC) wird ein zwei- bis dreifach erhöhtes Risiko für die Entstehung von Brustkrebs bei Frauen angegeben. Entsprechend einer Arbeit von Cybulski et al. (J Clin Oncol. 29(28); 2011) steigt das Lebenszeit-Brustkrebsrisiko in Abhängigkeit von der Familienanamnese (20% ohne positive Familienanamnese, 28 % bei einem betroffenen Familienmitglied zweiten Grades, 34% bei einem betroffenen Familienmitglied ersten Grades und 44% bei zwei betroffenen Familienmitgliedern ersten und zweiten Grades).

PALB2 ist als Partner von BRCA2 u.a. an DNA-Reparaturvorgängen beteiligt. Mutationen im Gen PALB2 führen zu einer deutlichen Risikoerhöhung für die Entstehung von Brustkrebs und Pankreaskarzinomen (Jones et. al., Science; 2009) sowie eventuell anderen Tumorerkrankungen. Gemäß einer aktuellen Publikation von Antoniou et al. (NEJM; 2014) wird das Risiko für Trägerinnen einer Mutation im Gen PALB2, bis zum 70. Lebensjahr an Brustkrebs zu erkranken, mit ca. 35 % angegeben. Dieses Risiko erhöht sich, wenn in der Familie weitere Frauen vor dem 50. Lebensjahr an Brustkrebs erkrankt sind. Histologisch scheinen PALB2-Mutationen wie BRCA1-Mutationen mit triple-negativem Brustkrebs assoziiert zu sein. Darüber hinaus gibt es Hinweise auf eine mögliche zusätzliche Risikoerhöhung für Eierstockkrebs. Biallelische PALB2-Keimbahnmutationen sind mit Fanconi Anämie Subtyp N sowie verschiedenen Tumorerkrankungen bei Kindern assoziiert.

Das Gen ATM (Ataxia teleangiectasia mutated) kodiert eine Proteinkinase, die bei der DNA-Reparatur und der Zellzyklus-Kontrolle beteiligt ist. Biallelische Mutationen in ATM führen zur Ataxia teleangiectasia (AT), einer Erkrankung aus der Gruppe der Chromosomenbrüchigkeits-Syndrome. Monoallelische Anlageträger (heterozygote Mutationen) einer ATM-Mutation (sowohl von trunkierenden als auch von missense Mutationen) haben ein erhöhtes Risiko für verschiedene Tumorerkrankungen, insbesondere Brustkrebs. Die meisten Mutationen führen zu einem ca. 2-fach erhöhten Risiko, an Brustkrebs zu erkranken. Es sind jedoch auch Mutationen beschrieben, die mit einem bis zu 7-fachen Risiko einhergehen.

BRIP1 kodiert für ein Protein aus der RecQ DEAH Helicase Familie und interagiert mit den BRCT repeats des BRCA1-Proteins. Der Komplex aus BRIP1, BRCA1 und anderer Proteine ist für die Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen essentiell. Mutationen im Gen BRIP1 sind - zu einem weit geringen Prozentsatz - ebenfalls mit familiärem Brustkrebs assoziiert (Cantor et al.; Cell. 2001;105(1)). BRIP1 Mutationsträgerinnen haben im Vergleich zu der Normalbevölkerung ein ca. 2-fach erhöhtes Risiko für eine Brustkrebserkrankung. Darüber hinaus besteht bei BRIP1 Mutationsträgerinnen ein erhöhtes Risiko für Eierstockkrebs (Rafnar et al.: Nature Genetics. 2011;43(11). Biallelische BRIP1-Keimbahnmutationen sind mit Fanconi Anämie Subtyp J assoziiert.

Genetik

Das Gen CHEK2 liegt auf Chromosom 22 (22q12.1) und umfasst 15 Exons. Das Gen PALB2 (partner and localizer of BRCA2; auch als FANC-N bekannt) liegt auf Chromosom 16 (16p12.1) und besteht aus 13 kodierenden Exons. ATM (66 Exons) liegt auf Chromosom 11 (11q22.3) und BRIP1 (19 Exons) auf Chromosom 17 (17q22.2).

Methodik MLPA, Multiplex Ligation dependent Probe Amplification
Methode zum Nachweis von Deletionen / Duplikationen einzelner Exons

Next Generation Sequencing (NGS)

Parallele Sequenzierung mehrerer Gene


Sequenzanalyse, komplett
Sequenzanalyse nach Sanger (kodierende und angrenzende Bereiche)

Einzelgen-Analyse
Sequenzanalyse mittels NGS (kodierende und angrenzende Bereiche)

Sequenzanalyse, Hotspots

Sequenzanalyse der häufigen Mutationen eines Gens, z.B. als 1. Stufe einer Stufendiagnostik


Material 2-4 ml EDTA-Blut
Dauer 3-6 Wochen