Heterozygoten-Screening Diagnostik Typ B

Testung auf Anlageträgerschaft für 448 schwere autosomal rezessive Erkrankungen inkl. Cystischer Fibrose und Spinaler Muskelatrophie

Beim Heterozygoten-Screening werden basierend auf dem sogenannten „Kingsmore Panel“ 435 Gene untersucht, deren Mutationen als ursächlich für 448 rezessive Erkrankungen bekannt sind, die sich mit einer schweren Symptomatik bereits im Kindesalter manifestieren. Hierbei wird auch die Anlageträgerschaft für eine Cystische Fibrose (CF) erfasst. Ergänzend erfolgt gezielt eine Testung bezüglich einer Anlageträgerschaft für eine autosomal rezessive Spinale Muskelatrophie (SMN1-SMA).

Die analysierten Gene des „Kingsmore Panel“ wurden von Experten u.a. nach den Empfehlungen des ACMG (American College of Medical Genetics) ausgewählt und evaluiert (Kriterien u.a.: hochpenetrante Gene, ausreichend Literaturverweise bzgl. klinischer Sensitivität/Spezifizität, funktionelle Studien, krankheitsursächliche Mutationen in mehr als einer Familie)1. Nach gezielter Anreicherung der entsprechenden Gene werden diese per Next Generation Sequencing analysiert. Der Nachweis/Ausschluss einer Anlageträgerschaft für eine SMA wird mittels MLPA durchgeführt.

Eine Liste der analysierten Gene finden sie hier.

Die Analyse des Kingsmore Panel wird als NGS Qualitätsstufe C angeboten.

Hintergrund und mögliche Anwendung in der Diagnostik

Autosomal-rezessive Erkrankungen manifestieren sich geschlechtsunabhängig nur dann, wenn beide elterliche Genkopien verändert sind. X-chromosomal-rezessive Erkrankungen manifestieren sich im männlichen Geschlecht, in dem eine genetische Veränderung nicht wie im weiblichen Geschlecht durch eine Genkopie auf dem zweiten X-Chromosom kompensiert werden kann.

  • Auch wenn die Inzidenz einzelner rezessiver Erkrankungen jeweils gering erscheint ("Orphan-Diseases"), machen diese aufgrund der insgesamt großen Anzahl (geschätzt weit über 1000 Erkrankungen) in der Summe einen relevanten Anteil genetisch-bedingter Erkrankungen des Kindesalters aus. Für einzelne Erkrankungen ergibt sich bereits heute eine diagnostische Konsequenz, die meist eine rasche Diagnosestellung erfordert. Die Analyse mittels des Kingsmore Panels kann eine sinnvolle diagnostische Maßnahme darstellen, wenn aufgrund des klinischen Phänotyps keine weitere Eingrenzung der Diagnostik möglich ist und aufgrund der Anamnese (betroffene Geschwister, Konsanguinität) der V.a. eine autosomal rezessive Erkrankung besteht.
  • Es ist davon auszugehen, dass jede Person der Normalbevölkerung heterozygoter Anlageträger für durchschnittlich 2,8 rezessive Mutationen ist, die krankheitsursächlich für bekannte schwere Erkrankungen des Kindesalters sind1. Eine präkonzeptionelle Testung auf Anlageträgerschaften für schwere rezessive Erkrankungen kann bei erhöhtem Risiko (z.B. Konsanguinität, rezessive genetisch nicht definierte Erkrankungen in der Familie) in Kombination mit einer genetischen Beratung einen wichtigen Beitrag zur Familienplanung darstellen.

1 Bell et al., Sci Transl Med. 3:65; 2011