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Polygenic Risk Score  Mammakarzinom

Analyse des Polygenic Risk Scores bei Brustkrebserkrankungen

Bei der Bestimmung des Polygenic Risk Scores (PRS) werden definierte SNPs analysiert und ausgewertet. Die Qualität eines PRS wird als AUC (englisch: area under the curve) angegeben. Die AUC gibt die Wahrscheinlichkeit an, mit der für Brustkrebspatientinnen ein höheres Risiko errechnet wird als für Gesunde. Werte von 0,5 bedeuten, dass der PRS für beide Gruppen das gleiche Risiko vorhersagt (keine Diskriminierung). Werte von 1,0 bedeuten, dass der PRS nur bei Brustkrebspatientinnen eine Risikoerhöhung errechnet.

 

Es gibt unterschiedliche PRS, die sich in der Anzahl der SNPs unterscheiden

  • Mavaddat 307 SNPs, AUC 0,66
  • Allelica 577113 SNPs, AUC 0,67

Neben monogenetischen Faktoren leistet der PRS einen Beitrag, erklärt aber nicht das ganze verbliebene Risiko. Genetische Veränderungen in BRCA1 oder BRCA2 erklären ca. 25 % des familiären Risikos (3), weitere 18 % werden durch den PRS mit den hier angegebenen AUCs definiert (4).

Weitere Risikofaktoren sind die Gewebedichte, hormonelle Faktoren und einiges andere mehr. Die wichtigsten Faktoren werden in dem Risikokalkulator BOADICEA zusammengeführt. Folgende Parameter werden hier berücksichtigt:

  • Familienanamnese, Alter bei Brustkrebserkrankung
  • Pathogene Veränderungen in BRCA1, BRCA2 und anderen Genen
  • Werte des PRS (z-Score)
  • Histologische Befunde

 

NGS-basierte molekulargenetische Brustkrebsdiagnostik am MGZ

Mit den aktuellen Änderungen im EBM (Einheitlichen Bewertungsmaßstab für gesetzlich versicherte Patient/innen) sind wir bei der Abklärung einer erblichen Brust- und Eierstockkrebserkrankung mittels Next Generation Sequencing (NGS) nicht mehr wie bisher auf die Analyse von 5 Genen beschränkt. Alle Anforderungen zur Abklärung erblicher Tumorerkrankungen erfolgen über ein Gen-Panel, das 124 Gene, für die eine Assoziation zu erblichen Tumorerkrankungen beschrieben ist, beinhaltet. In der Analyse und für den Befund werden die in der Analyse angeforderten Gene ausgewertet. Sollte sich in einem anderen Gen eine Veränderung finden, die mit einem erhöhten Tumorrisiko assoziiert ist, wird dieser Befund mitgeteilt, wenn der Patient/die Patientin in der Einverständniserklärung erklärt hat, dass er/sie über Nebenbefunde informiert werden will.

 

Qualität der NGS-Analyse im MGZ

  • NGS-Analyse von 124 Tumorgenen aus Blut oder Tumor, Auswertung je nach Fragestellung
  • Vollständige Erfassung von Deletionen und Duplikationen für alle Gene
  • Zur korrekten Risikoerfassung bei Frauen mit Brustkrebs zusätzliche Analyse und Auswertung des PRS
  • In speziellen Fällen weiterführende Analyse hinsichtlich seltener Mutationsmechanismen durch RNA-basierte Expressionsanalyse
  • Reevaluierung unklarer Sequenzvarianten in regelmäßigen Abständen

 

Was ist ein PRS?

 

Das Risiko eines Individuums, eine Krankheit zu entwickeln, resultiert aus einer komplexen Interaktion zwischen seinen Genen und der Umwelt. Die Sammlung und Analyse großer Datensätze hat es Forschern ermöglicht, diese Zusammenhänge detaillierter als je zuvor zu verstehen. Dies wiederum hat die Entwicklung von datengesteuerten Ansätzen zur Risikovorhersage vorangetrieben, die die Art und Weise, wie die Gesundheitsversorgung bereitgestellt wird, verändern.

Einer der relevantesten und umsetzbarsten datengesteuerten Ansätze, der den Weg für eine neue Ära der Präzisionsmedizin ebnet, ist der Polygenic Risk Score (PRS). Der PRS identifiziert die Anfälligkeit eines Individuums für eine bestimmte Krankheit auf der Grundlage seiner genetischen Veranlagung.

In der Krankheitsprävention wird der Polygenic Risk Score (PRS) einen sehr wertvollen Beitrag leisten. Der PRS liefert ein Maß für ein bestimmtes Krankheitsrisiko, indem er sehr viele genetische Varianten mit geringem Effekt berücksichtigt. Wenn diese genetischen Varianten in einem Score summiert werden, sind sie in der Lage, Personen mit einem Risiko zu identifizieren, das in seltenen Fällen dem von monogenen Mutationsträgern entsprechen kann, häufiger ist jedoch der Nachweis moderater Risikoerhöhungen.

Eines der Hauptziele des PRS ist es, diese Daten zu nutzen, um diejenigen zu identifizieren, die ein sehr hohes Risiko haben, eine Krankheit zu entwickeln, sodass Interventionen und Behandlungen gezielt auf die Gruppen ausgerichtet werden können, die sie am meisten benötigen. Dadurch wird sichergestellt, dass die begrenzten Ressourcen im Gesundheitswesen so effizient wie möglich eingesetzt werden und dass Krankheiten frühzeitig erkannt werden, sodass Einzelpersonen mit effektiven Plänen zur Gesundheitsvorsorge versorgt werden können.

Die jüngste PRS-Entwicklung hat sich auf eine Reihe komplexer Krankheiten konzentriert, darunter Brustkrebs, Prostatakrebs und koronare Herzkrankheiten. Mit der Erstellung verbesserter PRS für diese häufigen Krankheiten können mehr Risikopersonen identifiziert und ihnen bessere personalisierte Gesundheitspläne verschrieben werden, um ihr Gesamtlebensrisiko für eine Krankheit letztlich dann auch durch gezielte Anpassung der Lebensgewohnheiten zu reduzieren.