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Adenomatöse Polyposis coli (FAP)

Untersuchte Gene

Klinische Symptomatik

Die klassische, autosomal dominant vererbte Familiäre Adenomatöse Polyposis coli (FAP) ist durch das Auftreten multipler (mehr als 100) kolorektaler Adenome (Polypen) - insbesondere im distalen Dickdarmbereich – gekennzeichnet, als obligate Präkanzerose ist mit einem praktisch 100 %-igen Entartungsrisiko der Adenome zu rechnen. Die Adenome können auch im Duodenum und hier speziell an der Papilla Vateri auftreten.

Bei 40 % der Patienten finden sich Drüsenkörperzysten des Magens, diese tragen kein erhöhtes Entartungsrisiko. 17 % der Patienten weisen Zahn- und Kieferanomalien, 70-90 % der Patienten weisen Osteome auf. Bei ca. 50 % der Patienten finden sich Epidermoidzysten der Haut und in ca. 10 % der Fälle treten Desmoide auf. Die Desmoide finden sich als semimaligne, verdrängend wachsende Tumore im Bereich von Hautnarben und häufig intraabdominell im Mesenterium. Selten kommt es auch zu Schilddrüsenkarzinomen, Hepatoblastomen, Astrozytomen oder Medulloblastomen. 80 % der FAP-Patienten weisen außerdem eine charakteristische Pigmentanomalie der Retina auf, die kongenitale Hypertrophie des retinalen Pigmentepithels (CHRPE).

Neben der klassischen Manifestation der Erkrankung gibt es Varianten des Krankheitsbildes. Hier ist vor allem die attenuierte adenomatöse Polyposis coli (AFAP) zu nennen. Im Gegensatz zur klassischen Form treten hier die Adenome eher im proximalen Dickdarm auf. Die klinische Manifestation der klassischen FAP liegt im Alter von 10 bis 30 Lebensjahren, die der attenuierten FAP kann deutlich später liegen und milder Verlaufen.

Zum Formenkreis der APC-assoziierten Polyposis-Syndrome gehören auch das Gardner-Syndrom, das neben den adenomatösen Kolonpolypen noch Osteome und Weichteil-Tumore zeigt, sowie das Turcot-Syndrom, bei dem Tumore des ZNS (in erster Linie Medulloblastome) auftreten.

Neben diesen autosomal dominant vererbten Polyposis-Syndromen gibt es eine autosomal rezessive Form der Erkrankung, die durch Mutationen im Gen MUTYH (Adenomatöse Polyposis, MAP) verursacht wird. Bei dieser Form der Erkrankung kann eine sehr variable Anzahl von Adenomen vorliegen, ebenso kann das Erkrankungsalter zwischen dem 20. und 60. Lebensjahr liegen. Die Klink verläuft im Vergleich zur klassischen FAP etwas milder und beginnt in einem etwas höherem Lebensalter.

Patienten mit klassischer Polyposis weisen in ca. 70-80 % der Fälle Mutationen im Gen APC und in ca. 5-10 % Mutationen in MUTYH auf. Bei der attenuierten Form finden sich in 30 % der Patienten Mutationen in MUTYH und in 10-22 % der Patienten Mutationen in APC.

Klassische FAP (einschliesslich Gardner-/ und Turcot-Syndrom)
  • Autosomal dominante Vererbung (70-80 % APC-Mutationen; nur ca.5 % MUTYH-Mutationen)
  • > 100 kolorektale Adenome (distale Betonung) klinische Manifestation zwischen 10 und 30 LJ.
  • Duodenumadenome (Papilla Vateri)
  • Benigne Drüsenkörperzysten des Magens (bei ca. 40 %)
  • Zahn- und Kieferanomalien (bei ca. 17 %)
  • Osteome (70-90 % der Patienten)
  • Epidermoidzysten der Haut (ca. 50 % der Patienten)
  • Desmoide (in 10 % der Fälle)
  • Selten auch Schilddrüsenkarzinome, Hepatoblastome v.a. im Kindesalter, Astrozytome oder Medulloblastome
  • 80 % der FAP-Patienten weisen eine charakteristische Pigmentanomalie der Retina auf, die kongenitale Hypertrophie des retinalen Pigmentepithels (CHRPE)
Attenuierte FAP (AFAP)
  • Autosomal rezessive Vererbung (MUTYH ca. 30 %; ca. 10 % APC-Mutationen)
  • variable Anzahl von Adenomen (proximale Betonung), milderer Verlauf und späteres Manifestationsalter
  • keine Manifestation außerhalb des Gastrointestinaltraktes beobachtet

Genetik

Die klassische Familiäre Adenomatöse Polyposis coli (FAP) wird autosomal dominant durch genetische Veränderungen im Gen APC (Adenomatous Polyposis of the Colon) auf Chromosom 5q21–q22 vererbt. Das APC-Protein spielt bei der Hemmung der Wnt / b-Catenin Signaltransduktions-Kaskade eine entscheidende Rolle. Personen mit einer Mutation tragen ein praktisch 100 %-iges Risiko für die klinische Manifestation der Erkrankung. Bei ca. 75 % der Betroffenen lässt sich eine positive Familienanamnese erheben, die übrigen Erkrankungsfälle werden durch neu aufgetretene genetische Veränderungen verursacht.

Häufigkeit

1 : 10 000

Indikation
  • Die klassische Form der adenomatösen Polyposis coli ist klinisch eindeutig zu diagnostizieren. Um aber Risikopersonen in der Familie eine Abschätzung ihres Erkrankungsrisikos oder eine prädiktive molekulargenetische Diagnostik anbieten zu können, muss der in der Familie vorliegende Erbgang (dominant oder rezessiv) und die krankheitsverursachende Veränderung bekannt sein.
  • Die attenuierte Verlaufsform ist klinisch schwierig vom HNPCC-Syndrom zu differenzieren. Hier kann die molekulargenetische Diagnostik einen sehr wertvollen Beitrag zur Planung des weiteren Vor- und Nachsorgeprogramms bzw. zur Risikoabschätzung für andere Familienmitglieder leisten.
Methodik Einzelgen-Analyse
Sequenzanalyse mittels NGS (kodierende und angrenzende Bereiche)

MLPA, Multiplex Ligation dependent Probe Amplification
Methode zum Nachweis von Deletionen / Duplikationen einzelner Exons

Next Generation Sequencing (NGS)

Parallele Sequenzierung mehrerer Gene


Material 2-4 ml EDTA-Blut
Dauer 3-6 Wochen