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Carney-Komplex

Untersuchte Gene

Klinische Symptomatik

Das klinische Erscheinungsbild des Carney-Komplexes (CNC) ist durch Lentigines, Myxome, endokrine Tumore und Schwannome charakterisiert. Das am häufigsten sichtbare Symptom des CNC sind mattbraune bis schwarze Lentigines, die typischerweise während der Pupertät an Zahl zunehmen.

Myxome des Herzens (bei ca. 72 % aller Patienten) treten schon in jungen Jahren auf. Zusätzliche Myxome können Haut, Brust, Oropharynx, Knochen und den weiblichen Genitaltrakt betreffen. In ca. 25 % der CNC-Patienten tritt eine primäre pigmentierte, adrenokortikale Dysplasie (PPNAD) auf, die ein ACTH-unabhängiges Cushing-Syndrom verursacht. Weitere Tumore sind Large-cell calcifying Sertoli cell tumors (LCCSCTs), ebenso können Adenome der Schilddrüse auftreten. Psammomatöse melanotische Schwannome (PMS), ein seltener Tumor der Nervenscheiden, tritt in ca. 10 % der CNC-Patienten auf. Das mittlere Diagnosealter liegt bei etwa 20 Jahren.

Der Carney-Komplex muss unterschieden werden vom ebenfalls erblichen Carney-Syndrom, auch Carney-Tride genannt, bei dem es sich um das gemeinsame Vorkommen von Leiomyosarkom, Lungenchondrom und Paragangliom handelt.

Genetik

CNC folgt einem autosomal dominanten Erbgang. Keimbahnmutationen im Gen PRKAR1A (Chromosom 17q24.2) sind für ca. 55 % aller CNC-Fälle verantwortlich (70 % vererbte, 30 % de novo Mutationen), die Penetranz liegt bei 70-80 % bis zum 40. LJ. PRKAR1A besteht aus 10 Exons und kodiert für die regulatorische Untereinheit (R1A) der Proteinkinase A, einer Hauptkomponente des cAMP-abhängigen Signaltransduktionsweges, der u.a. für die Entstehung endokriner Tumore verantwortlich gemacht wird. Ein weiteres, bisher unidentifiziertes Gen CNC kartiert auf Chromosom 2p16.

Ausführliche Information

Der Carney-Komplex (CNC) ist ein seltenes autosomal-dominant erbliches Tumorsyndrom, das sich durch das Vorliegen multipler endokriner und nicht endokriner Tumoren sowie Pigmentauffälligkeiten der Haut und Mukosa auszeichnet. Es ist nicht zu verwechseln mit der Carney-Trias (Paragangliome, gastrointestinale Stroma-Tumoren (GIST), pulmonale Chondrome). Die Diagnosestellung erfolgt meist im jungen Erwachsenenalter, selten früher oder nach dem 50. LJ [1, 2]. Circa 750 Patienten mit CNC sind weltweit erfasst, die Prävalenz ist unbekannt.

Ursächlich sind pathogene Varianten in PRKAR1A, das für die regulatorische Typ 1α-Untereinheit der Proteinkinase A (PKA) kodiert. Loss-of-function-Mutationen führen zu einem verstärkten Signal der PKA [2].

Bei mehr als 70% der CNC-Patienten ist eine Mutation in PRKAR1A nachweisbar. Krankheitsassoziiert sind auch PRKACA und PRKACB, in denen in Einzelfällen Kopienzahlveränderungen („copy number gains“) nachgewiesen wurden [3], sowie eine Region in 2p16.

Das Krankheitsbild ist sehr variabel mit einer nahezu 100%igen Penetranz [3]. Hautauffälligkeiten wie Lentigines, epithelioide blaue Nävi, kutane Myxome oder seltener Café-au-lait-Flecken und Spitz-Nävi finden sich bei ca. 80% der Patienten. Die Lentigines (v. a. Gesicht, Lippen, Genitalbereich) liegen zum Teil schon bei Geburt vor bzw. treten in der Regel vor der Pubertät auf, nehmen an Zahl und Farbintensität in der Adoleszenz zu und können im höheren Erwachsenenalter wieder etwas verblassen. Kutane Myxome (insbesondere an Augenlid, Gehörgang, Brustwarzen und Genitalbereich) finden sich bei ca. 30–55 %, die häufigste, nicht kutane Manifestation sind kardiale Myxome, die im Durchschnitt mit 20 Jahren und nur selten in der Kindheit auftreten. Sie verursachen mehr als 50% der Todesfälle, weshalb regelmäßige kardiologische Kontrolluntersuchungen empfohlen werden [4, 5].

Die in der Regel vor dem 30. LJ auftretende primär pigmentierte noduläre adrenokortikale Krankheit (PPNAD) (adrenokortikale Hyperplasie, die häufig ein ACTH-unabhängiges Cushing-Syndrom verursacht) ist der häufigste endokrine Tumor mit einer Prävalenz von 25–60 % [6]. Selten sind Nebennierenrindenkarzinome beschrieben.

Bei bis zu 75% findet sich eine asymptomatische Erhöhung von GH, IGF-1 oder Prolaktin im Serum oder ein auffälliger OGTT( oraler Glukosetoleranztest),

bei ca. 67% zeigt sich eine somatomammotrophe Hyperplasie und die Inzidenz einer Akromegalie aufgrund von GH-sezernierenden Hypophysenadenomen (ab ca. 30. LJ) liegt bei ca. 10–12% [4, 5]. Selten sind Prolaktinome.

Bis zu 60% der Patienten zeigen insbesondere in Kindheit/Adoleszenz eine Schilddrüsenbeteiligung in Form von unspezifischen zystischen Veränderungen (75 %), meist follikulären Adenomen (25%) und selten (<10%) papillären oder follikulären Karzinomen [7, 8].

Bei <10% finden sich im jungen Erwachsenenalter seltene Neoplasien der Nervenscheiden (psammomatöse melanotische Schwannome, PMS), meist im Bereich des Gastrointestinaltrakts, Grenzstrangs oder der Thoraxwand, die in ca. 10% maligne entarten [3].

Mehr als 75% der Männer mit einem CNC entwickeln großzellig kalzifizierende Sertoli-Zell-Tumoren(LCCSCT)[8].

Seltene Manifestationen sind duktale Adenome und myxoide Fibroadenome der Brust, Ovarialzysten und –tumoren (seröse Zystadenome, zystische Teratome), Osteochondromyxome (meist <2. LJ), hepatozelluläre Adenome, verschiedene Neoplasien des Pankreas und in Einzelfällen Kolon-Magenkarzinome sowie peritoneale fibröse Histiozytome [3].

Der CNC stellt somit eine Differentialdiagnose dar zu: McCune-Albright-Syndrom, PJS, PHTS, zur Neurofibromatose sowie zu anderen Phakomatosen und Hamartomatosen.

Die Diagnose CNC wird klinisch gestellt, wenn zwei der aufgeführten Hauptkriterien oder ein Hauptkriterium und ein Nebenkriterium aus der nachfolgenden Tabelle erfüllt sind [3].

Diagnostische Kriterien für CNC

Hauptkriterien

Gesprenkelte Pigmentauffälligkeitender Haut

(mit typischer Lokalisation an Lippen, Augenwinkeln, Konjunktiven, vaginaler/ penilerMukosa)

Myxome von Haut, Mukosa oder Herz*

Myxomatose der Brust* (oder Hinweise darauf imMRT)

Primär pigmentierte noduläre adrenokortikale Krankheit (PPNAD)*

oder entsprechende Hinweise imDexamethason-Hemmtest

Akromegalie durch GH-sezernierendes Hypophysenadenom

Schilddrüsenkarzinom(in jedem Alter) oder multiple echoarme Schilddrüsenknoten

(vor der Pubertät)

Großzellig kalzifizierender Sertoli-Zell-Tumor (LCCSCT)*

(oder charakteristische Kalzifikationen im Hodengewebe)

Psammomatöse melanotische Schwannome (PMS)*

Blauer Nävus, multiple epitheloide blaue Nävi*

Osteochondromyxome*

Ergänzende Kriterien:

Eine erstgradig verwandte Person mit Carney-Komplex (CNC)

Nachweis einer inaktivierenden PRKAR1A-Mutation

* histologisch gesichert

Bislang gibt es keine Leitlinien für die Früherkennungsuntersuchungen bei CNC, von einer Expertengruppe wurde das in folgender Tabelle dargestellte Vorgehen vorgeschlagen.

Früherkennungsuntersuchungen beim CNC

Jährliche Echokardiographie ab Kindesalter

Regelmäßige Hautuntersuchungen

GH-, Prolaktin-, IGF-1-Kontrollen ab Adoleszenz,

ggf. weitere Untersuchungen auf Cushing-Syndrom

Screening für Schilddrüsentumoren

CT zur Detektion einer PPNAD, MRT der Hypophyse

MRT von Hirn/Wirbelsäule/Thorax/Abdomen/Retroperitoneum/Beckenfür PMS-Detektion

Bei Männern jährliche sonographische Untersuchung der Testes ab Kindesalter

Bei Frauen mind. einmal transabdominale sonographische Untersuchung der Ovarien

Bei präpubertären Kindern Kontrolle von Längenwachstum und Pubertätsentwicklung

CNC Carney-Komplex, CT Computertomographie, LJ Lebensjahr, MRT Magnetresonanztomographie, PMS psammomatöse melanotische Schwannome, PPNAD primäre pigmentierte noduläre adrenokortikale Dysplasie

Quellen:

[1] Bertherat J, Horvath A, Groussin L et al (2009) Mutations in regulatory subunit type 1A of cyclic adenosine 5’-monophosphate-dependent protein kinase (PRKAR1A): phenotype analysis in 353 patients and 80 different genotypes. J Clin EndocrinolMetab 94:2085–2091.
https://doi.org/10.1210/jc.2008-2333

[2] Beggs AD, Latchford AR, Vasen HFA et al (2010) Peutz-Jeghers syndrome: a systematic review and recommendations for management. Gut 59:975–986. https://doi.org/10.1136/gut.2009.198499

[3] Correa R, Salpea P, Stratakis CA (2015) Carney complex: an update. Eur J Endocrinol 173:M85–97. https://doi.org/10.1530/EJE-15-0209

[4] Bertherat J, Horvath A, Groussin L et al (2009) Mutations in regulatory subunit type 1A of cyclic adenosine 5’-monophosphate-dependent protein kinase (PRKAR1A): phenotype analysis in 353 patients and 80 different genotypes. J Clin EndocrinolMetab 94:2085–2091.
https://doi.org/10.1210/jc.2008-2333

[5] Boikos SA, Stratakis CA(2007)Carney complex: the first 20 years. Curr Opin Oncol 19:24–29. https://doi.org/10.1097/CCO.0b013e32801195eb

[6] Beggs AD, Latchford AR, Vasen HFA et al (2010) Peutz-Jeghers syndrome: a systematic review and recommendations for management. Gut 59:975–986. https://doi.org/10.1136/gut.2009.198499

[7] Peiling Yang S, Ngeow J (2016) Familial nonmedullary thyroid cancer: unraveling the genetic maze.Endocr Relat Cancer 23:R577–R595. https://doi.org/10.1530/ERC-16-0067

[8] StratakisCA,Kirschner LS,CarneyJA(2001)Clinical and molecular features of the Carney complex: diagnostic criteria and recommendations for patient evaluation. J Clin Endocrinol Metab 86:4041–4046. https://doi.org/10.1210/jcem.86.9.7903

Indikation
  • Hautpigmentierung: Multiple Lentigines im Gesicht.
  • Myxome: Herzmyxome (meist gestiehlte, gelatinöse Tumore, vom endokardialen Epithel ausgehend), multipel und mehrere bzw. alle Herzkammern betreffend. Hautmyxome (vorrangig an Augenlidern, Mukosa-Epithelgrenzen, äußerem Ohrkanal, Brustwarzen und Genitalen). Myxome der Brust und Osteochondromyxome der Knochen.
  • Endokrine Tumore / Hormonüberproduktion: Primäre pigmentierte, adrenokortikale Dysplasie (PPNAD) oder adrenokortikale Hormon-Überproduktion. Wachstumshormon produzierendes Hypophysenadenom oder Wachstumshormonüberschuss oder Acromegalie. Large-cell calcifying Sertoli cell tumors (LCCSCTs), oder charakteristische Mikrocalcifizierung oder auffälliges Ultraschall der Testis. Thyroidadenome bzw. -karzinome (papillär oder folliculär).
  • Schwannome: Psammomatöse melanotische Schwannome (PMS), stark pigmentierte (Melanin) Nervenscheidentumore, häufig calcifiziert und multizentrisch.
  • Andere: Ductales Adenom der Brust (multipel).
Methodik Sequenzanalyse, komplett
Sequenzanalyse nach Sanger (kodierende und angrenzende Bereiche)

Next Generation Sequencing (NGS)

Parallele Sequenzierung mehrerer Gene


Material 2-4 ml EDTA-Blut
Dauer 3-6 Wochen