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Chilblain Lupus erythematodes (CHBL1)

Untersuchte Gene

Klinische Symptomatik

Der Chilblain Lupus erythematodes (CHBL1) ist eine sehr seltene Form des systemischen Lupus erythematodes. Er zeichnet sich durch das Auftreten von schmerzhaften lividen oder roten knotigen Läsionen im Bereich der Akren aus, die vor allem in Zusammenhang mit Kälte- und Feuchtigkeitsexposition auftreten.

TREX1 ist als Exonuklease beteiligt am Metabolismus der DNA. Bei Mutationen im Gen TREX1 kann es daher zu einer Akkumulation nicht abgebauter DNA-Fragmente in der Zelle kommen, die über eine Aktivierung des Immunsystems autoinflammatorische Prozesse in Gang setzt. Insbesondere über Schädigungen der Gefäße, aber auch anderer Gewebe, kann dies zur Entwicklung der assoziierten Krankheitsbilder führen. Veränderungen im Gen TREX1 sind assoziiert mit ganz unterschiedlichen, aber teilweise symptomatisch überlappenden Erkrankungen, deren gemeinsamer Pathomechanismus ein systemischer Autoimmunprozess ist. Hierzu zählen sowohl schwere frühkindliche Krankheitsbilder wie das Aircardi-Goutières-Syndrom (AGS), aber auch Erkrankungen mit Manifestation im Erwachsenenalter, wie die zerebrale autosomal dominante Arteriopathie mit subkortikalen Infarkten und Leukenzephalopathie (CADASIL), der Chilblain Lupus Erythematodes (CHBL1) und die Kleingefäßvaskulopathie der Netzhaut und zerebrale Leukodystrophie (RVCL).

  • Das Aircardi-Goutières-Syndrom (AGS) ist eine erbliche progrediente Enzephalopathie des Kleinkindesalters. Typische Symptome können Erbrechen, Fütterungsprobleme, Nervosität, Augenzucken, Myoklonien, epileptische Anfälle sowie motorische und soziale Entwicklungsstörungen sein. In der Bildgebung sieht man typischerweise eine Basalganglienverkalkung, eine Hyperdensität der weißen Substanz in der T2 -gewichteten MRT  (v.a. periventrikulär) sowie eine fortschreitende zerebrale Atrophie einhergehend mit einer postnatalen Mikrozephalie. Gelegentlich können nicht-neurologische Symptome (z.B. Chilblain-Läsionen, Fieberausbrüche, Hepatosplenomegalie und eine Erhöhung der Transaminasen) auftreten. Aufgrund der im kranialen CT darstellbaren Basalganglienverkalkung und einer oft im Liquor nachweisbaren lymphozytären Pleozytose und alpha-Interferon-Erhöhung muss die Erkrankung von erworbenen Enzephalopathie aufgrund einer pränatalen viralen Infektionen der TORCH-Gruppe abgegrenzt werden. Die Penetranz kann innerhalb einer Familie äußerst variabel sein. TREX1-Mutationen als Ursache eines AGS folgen häufig einem autosomal rezessiven Erbgang, es sind aber auch autosomal dominante de novo Mutationen beschrieben. Neben Mutationen in TREX1 sind AGS-ursächliche Mutationen in weiteren Genen beschrieben (RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1 und  ADAR).
  • Die Kleingefäßvaskulopathie der Netzhaut und zerebrale Leukodystrophie (RVCL) ist eine Erkrankung der kleinsten zentralen Gefäße, die sich typischerweise im Erwachsenenalter manifestiert. Es kommt zu einer ZNS-Degeneration, progredientem Verlust der Sehschärfe, Schlaganfällen, motorischer Beeinträchtigung und kognitivem Abbau. Bei manchen Patienten kann es auch zu einer systemischen Gefäßbeteiligung mit Raynaud-Syndrom, mikronodulärer Leberzirrhose und Nierenversagen kommen.
  • Es wurde außerdem beschrieben, dass heterozygote Mutationen im Gen TREX1 zur Ausbildung einer CADASIL-ähnlichen Erkrankung führen können (Pelzer N. et al, J Neurol 260, 2013).

Genetik

Das Gen TREX1 ist auf dem kurzen Arm von Chromosom 3 lokalisiert (3p21.31). Es sind unterschiedliche Erbgänge für die verschiedenen Krankheitsbilder bekannt: In Zusammenhang mit einem Aircardi-Goutières-Syndrom sind sowohl homozygote, als auch compound heterozygote und heterozygote Mutationen in TREX1 beschrieben. CADASIL, CHBL1 und RVCL werden autosomal dominant vererbt.

Methodik Sequenzanalyse, komplett
Sequenzanalyse nach Sanger (kodierende und angrenzende Bereiche)

Next Generation Sequencing (NGS)

Parallele Sequenzierung mehrerer Gene


Material 2-4 ml EDTA-Blut
Dauerbini hchdasd Informationen zur Dauer der Analysen erhalten Sie über die jeweiligen Links unter dem Abschnitt „Untersuchte Gene“.