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COL4A1-assoziierte Erkrankungen
Diagnostik über folgende genetische Analyse(n)/Panel möglich
Klinische Symptomatik
Mutationen der Kollagen IV-Gene COL4A1 und COL4A2 verursachen ein breites Spektrum von Erkrankungen, deren Manifestation vom Kindes- bis zum Erwachsenenalter reicht.
Eine Reihe der klinischen Symptome lassen sich durch die Folgen intrazerebraler Blutungen erklären, die grundsätzlich in jedem Alter, auch bereits pränatal, auftreten können. Typische Befunde in der Bildgebung sind dementsprechend porenzephale Zysten, eine periventrikuläre Leukomalazie, mikroangiopathische Veränderungen, lakunäre Infarkte oder eine Leukenzephalopathie, aber auch Aneurysmen und häufig strukturelle Fehlbildungen bzw. Gyrierungsstörungen (Polymikrogyrie, Pachygyrie). Weiterhin können Organfehlbildungen bestehen, insbesondere der Nieren (bilaterale Nierenzysten, Hämaturie) und des Auges. Zu den sehr variablen Augenveränderungen zählen gewundene retinale Gefäße, kongenitaler oder juveniler Katarakt, Vorderkammerdysgenesie (Axenfeld-Rieger-Anomalie), Glaukom und Mikrokornea, aber auch retinale Blutungen mit (transientem) Visusverlust.
Klinisch kann die Symptomatik auch innerhalb einer Familie sehr variabel sein, von Erwachsenen mit asymptomatischen Verläufen über variable neurologische Symptome bis hin zu einer schweren Entwicklungsverzögerung im Kindesalter mit fakultativer Mikrozephalie, infantiler Hemiplegie und Epilepsie. Auch eine autosomal-dominante Porenzephalie kann auf Mutationen der o.g. Gene beruhen. Weiterhin sind Patienten mit HANAC-Syndrom (hereditäre Angiopathie, Nephropathie, Aneurysmen und Muskelkrämpfen) beschrieben. Im Erwachsenenalter kann sich die Erkrankung durch zerebrale vaskuläre Ereignisse äußern und klinisch mit verschiedenen neurologischen und nicht-neurologischen Symptomen einhergehen, darunter
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Migräne (mit und ohne Aura)
- Demenz
- Zerebrale Ischämie (Schlaganfall)
- Dystonie
- Hämaturie
- Bilaterale Nierenzysten
- Raynaud-Phänomen
- Paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie
- Muskelkrämpfe.
Genetik
Der Erbgang ist autosomal-dominant. Die Gene COL4A1 und COL4A2 (beide Chromosom 13q34) kodieren Bestandteile von Kollagen IV, das ein essentieller Bestandteil der Basalmembranen bildet. Zunächst wurden Mutationen in COL4A1 in Assoziation mit den o.g. Phänotyp beschrieben. 2012 wurden auch Mutationen in COL4A2 bei Patienten mit Porenzephalie und zerebraler Mikroangiopathie beschrieben (Yoneda et al., Verbeek et al.) Somit ist davon auszugehen, dass beide Gene gleiche Phänotypen verursachen. Für das HANAC Syndrom liegen die Mutationen primär in den Exons 24 und 25 des Gens COL4A1.
Differenzialdiagnostisch können bei zerebralen Hämorrhagien mit Katarakt Mutationen des Gens JAM3 untersucht werden.
Indikation
- bei intrakraniellen Blutungen bzw. Mikroangiopathien in jüngerem Lebensalter (<50 Jahren, auch pränatal)
- bei positiver Familienanamnese
- bei Porenzephalie
- bei Patienten mit unklaren zerebralen Fehlbildungen bzw. Gyrierungsstörungen mit und ohne Augenfehlbildungen, Entwicklungsstörung, Mikrozepahlie
Methodik
Next Generation Sequencing (NGS)
Parallele Sequenzierung mehrerer Gene
Material
2-4 ml EDTA-Blut
Dauer
3-6 Wochen
3-6 Wochen