Cowden-Syndrom (PHTS)

Synonyme

Klinische Symptomatik

Das Cowden-Syndrom (CS) ist ein autosomal dominant vererbtes Krankheitsbild, das durch das Auftreten von multiplen hamartomatösen Polypen des Gastrointestinaltraktes, durch Tumorerkrankungen sowie bei einem Teil der Patienten durch mucokutane Läsionen (insbesondere Trichilemmome und papillomatöse Papeln) im Gesicht und der Mundschleimhaut charakterisiert ist. In der Regel treten die charakteristischen Merkmale des CS in der dritten Lebensdekade auf. Es besteht ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Brustkrebs, Schilddrüsenkarzinomen, Endometriumkarzinomen und klarzelligen Nierenkarzinomen. Diese Assoziation von hamartomatösen Polypen und erhöhtem Tumorrisiko wird in der Literatur auch als PTEN-Hamartoma-Tumor-Syndrom (PHTS) bezeichnet.

Darüber hinaus werden gutartige Veränderungen wie fibrozystische Veränderungen der Brust, Lipome und Fibrome beobachtet. Die Polypen des CS sind histologisch mit den Polypen des Juvenilen Polyposis-Syndroms (JPS) vergleichbar, indem sie eine zystische Erweiterung der Krypten, Entzündung und regenerative Veränderungen zeigen. Es können aber auch andere Histologien, insbesondere Adenome, vorliegen.

Keimbahnmutationen im  Gen PTEN sind für das CS ursächlich. Mutationen im selben Gen können auch das seltene Bannayan-Zonana-Syndrom (Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom) verursachen, das mit einer intestinalen Polypose vom hamartomatösen Typ und weiteren Symptomen (Makrozephalie, Lipome, mentale Retardierung u. a.) assoziiert ist. In der Literatur wird außerdem eine Assoziation von PTEN-Mutationen mit dem Proteus-Syndrom diskutiert, welche jedoch noch nicht gesichert ist.

• Cowden-Syndrom (CS)
• Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom (BRRS)
• Proteus-Syndrom (PS), nicht gesichert
• Proteus-ähnliches-Syndrom (Proteus-like syndrome)
• Lhermitte-Duclos-Syndrom

Tumor-Risiko bei CS

• Frauen haben ein Lebenszeit-Risiko für Brustkrebs von 25-50 % (mittleres Diagnosealter: 38-46 Jahre)
• Etwa 2/3 der Frauen entwickeln benigne Brusttumore
• Das Lebenszeitrisiko für Schilddrüsen-Karzinome (meist follikulär, selten papillär, aber nie medullär) liegt bei ca. 10 %. Bis zu 75 % der Patienten mit CS haben eine gutartige, knotige, multinoduläre Struma, darüber hinaus werden adenomatöse und follikuläre Adenome beschrieben
• Das Risiko für Endometrium-Karzinome wird auf 5-10 % geschätzt
• Häufig finden sich auch gutartige Fibroide der Gebärmutter
• Gelegentlich werden Hautkrebs, Nierenzellkarzinome und Hirntumore festgestellt
• Auch das cerebelläre dysplastische Gangliozytom wird gelegentlich bei Patienten mit CS gefunden (in diesem Fall spricht man vom Lhermitte-Duclos-Syndrom), kann aber auch isoliert vorliegen
• Viele Patienten weisen die an sich als typisch angegebenen Hautveränderungen nicht auf

Früherkennungs-Untersuchungen bei Betroffenen und Ihren Angehörigen
Angesichts des erhöhten Risikos für Brustkrebs bei Patientinnen mit Cowden-Syndrom und des erhöhten Risikos für Schilddrüsenkrebs bei beiden Geschlechtern sind engmaschige Früherkennungs-Untersuchungen hinsichtlich dieser Tumorerkrankungen sinnvoll. Allen Cowden-Syndrom-Patienten und aufgrund des Erbgangs auch ihren erstgradig Verwandten (Eltern, Geschwister, Kinder) werden derzeit folgende Untersuchungen empfohlen:

• Körperliche Untersuchung: sowohl für Männer als auch für Frauen mit CS wird ab dem Alter von 18 Jahren (oder fünf Jahre vor dem jüngsten diagnostizierten Tumor in der Familie) eine jährliche gründliche körperliche Untersuchung - mit besonderem Augenmerk auf Hautveränderungen und auf die Halsregion - empfohlen.
• Schilddrüse: ab der Pubertät jährliche Untersuchung (Abtasten, Ultraschall, ggf. Punktion oder nuklearmedizinische Untersuchung).
• Brustkrebs: für Frauen mit CS werden intensivierte Brustkrebsvorsorgemaßnahmen empfohlen: monatliche Selbstuntersuchung der Brust und jährliche klinische Brustuntersuchung ab dem Alter von 25 Jahren, sowie eine jährliche Mammographie und Ultraschalluntersuchung ab dem Alter von 30 Jahren (oder fünf Jahre vor dem jüngsten Alter bei Diagnose von Brustkrebs in der Familie).
• Endometrium: bei Frauen sollte etwa ab dem Alter von 35 Jahren eine regelmäßige Ultraschall-Untersuchung in Erwägung gezogen werden.
• Magen-Darmtrakt: obwohl im Magen-Darmtrakt hamartöse Polypen auftreten können, scheinen diese nicht mit einem wesentlich erhöhten Risiko für Darmkrebs einherzugehen und nur selten Darmsymptome zu verursachen. Für asymptomatische Patienten wird eine Basis-Dickdarm-Spiegelung (Koloskopie) im Alter von 35 Jahren empfohlen. Sofern hierbei feingeweblich nur Hamartome gefunden werden, können die allgemeinen Empfehlungen zur Darmkrebsvorsorge (Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten 2004) befolgt werden.

Genetik

Das Cowden-Syndrom wird durch Keimbahnmutationen im Tumorsuppressor-Gen PTEN (Phosphatase and Tensin homolog; Chromosom 10q23.31) verursacht, ca. 80 % aller klinisch gesicherten CS-Patienten zeigen Mutationen in diesem Gen. PTEN umfasst 10 Exons, die mRNA hat eine Länge von 1212 bp und kodiert eine Protein-Tyrosinphosphatase von 403 Aminosäuren.

Ausführliche Information

Das autosomal-dominant vererbte Cowden-Syndrom (CS) zeichnet sich v. a. durch Trichilemmome, papillomatöse Papeln und akrale/ palmoplantare Keratosen sowie Tumorerkrankungen der Brust, der Schilddrüse und des Endometriums aus. Bei einem Großteil der Patienten besteht zudem eine Makrozephalie.

Ursächlich finden sich beim CS Veränderungen in PTEN. Bei 30%der Cowden-like-Patienten,welche die klinischen Kriterien ohne Nachweis einer PTEN-Mutation erfüllen, wurde eine ursächliche Methylierung des KLLN-Promotors gefunden [1], bei 10% lagen Veränderungen in SDHB, SDHC und SDHD vor, bei weiteren 10% Mutationen in PIK3CA oder AKT1, selten in SEC23B (letztere v. a. bei Patienten mit Schilddrüsenkarzinom)[2, 3]. Die Inzidenz des CS wird auf mindestens 1:200.000 geschätzt, bei über der Hälfte handelt es sich um sporadische Fälle, der Anteil der Neumutationen ist unklar.

Weitere PTEN-assoziierte Krankheitsbilder werden zusammen mit dem CS unter dem Begriff des PTEN-Hamartoma-Tumor-Syndroms (PHTS) zusammengefasst: Zum Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom (BRRS) gehören bereits im Kindesalter eine Makrozephalie, gastrointestinale hamartomatöse Polypen, Lipome, hyperpigmentierte Flecken der Glans penis sowie in ca. 50% eine Intelligenzminderung. Bei Patienten mit einem BRRS und einer PTEN-Mutation wird von einem ähnlichen Tumorspektrum wie beim CS ausgegangen. Zum Teil wurden PTEN-Mutationen bei Patienten mit einem Proteus-like-Syndrom beschrieben (s. Beitrag von Spier „Überwuchssyndrome durch Mutationsmosaike im PI3K-AKT-Signalweg“ in diesem Schwerpunkt).

Es gibt inzwischen eine Reihe von Studien, die sich den Tumorrisiken beim CS widmen. Allerdings unterliegen viele dieser Studien einem Bias bei der Erfassung der Patienten, sodass die ermittelten Risiken nur eingeschränkt gültig sind.

Bei etwa 2/3 der CS-Patientinnen finden sich Fibroadenome der Brust. Das Lebenszeitrisiko (LZR) für Brustkrebs wird mit 85% angegeben, die Hälfte der Betroffenen erkrankt bereits vor dem 50. Lebensjahr (LJ) [4], eine Risikoerhöhung für männliche Anlageträger wird nicht beschrieben. Dazu kommen gutartige uterine Fibrome sowie ein erhöhtes LZR (ca. 28%) für prä- und postmenopausale Endometriumkarzinome [4].

Eine Struma nodosa oder follikuläre Adenome der Schilddrüse finden sich bei etwa 3/4 der CS-Patienten, für Schilddrüsenkarzinome (meist follikuläre oder seltener papilläre, jedoch nie medulläre) besteht ein LZR von etwa 35% [25].

Früherkennungsempfehlungen für das PHTS (einschließlich CS)

* oder 5–10 Jahre vor dem frühesten Erkrankungsalter in der Familie CT Computertomographie, LJ Lebensjahr, MRT Magnetresonanztomograpie, PHTS PTEN-Hamartoma-Tumor-Syndrom

Gastrointestinale Polypen finden sich bei über 90%, histologisch meist hamartomatöse Polypenohne Entartungsrisiko. Es finden sich jedoch auch andere Polypenhistologien (insbesondere Ganglioneurome, juvenile Polypen, hyperplastische Polypen und Adenome), welche ein erhöhtes Darmkrebsrisiko (ca. 9 %) bedingen [4] und die klinische Abgrenzung zu anderen gastrointestinalen Polyposiserkrankungen erschweren.

Zum Tumorspektrum gehören auch (vorwiegend papilläre) Nierenzellkarzinome (LZR etwa 35%, höher bei KLLN-Methylierung) sowie Melanome (LZR > 5%). Tumoren des zentralen Nervensystems

(ZNS) gehören nicht zum engeren Spektrum der CS-Tumoren. Allerdings wird das sehr seltene zerebelläre dysplastische Gangliozytom (Lhermitte- Duclos-Krankheit) im Erwachsenenalter als pathognomonisch für das CS angesehen. (Bei Kindern mit diesem Tumor liegen nur selten Keimbahnmutationen in PTEN vor.)

Bei der klinischen Diagnosestellung und Abschätzung der Mutationsdetektionsrate kann ein Online-Punktesystem helfen, welches auf den Phänotypdaten sowie dem Erkrankungsalter einer prospektiven Studie an über 3000 Patienten mit klinischem CS beruht ([5]; www.lerner.ccf.org/gmi/ccscore). Ein in internationalen Leitlinien ab dem Alter von zehn Jahren vorgeschlagenes Früherkennungsprogramm ist in vorausgegangener Tabelle wiedergegeben.

Die Tumortherapie erfolgt entsprechend den Leitlinien, mTOR-Inhibitoren werden im Rahmen von Studien zur Behandlung von CS-Tumoren eingesetzt. Da eine erhöhte Neigung zur Keloidbildung besteht, sollten Hautveränderungen nur zurückhaltend (z. B. bei Malignomverdacht) entfernt werden. Viele Patienten mit CS zeigen zudem psychische Auffälligkeiten (z. B. Autismus).

Quellen:

[1] Bennett KL, Mester J, Eng C (2010) Germline epigenetic regulation of KILLIN in Cowden and Cowden-like syndrome. JAMA 304:2724–2731. https://doi.org/10.1001/jama.2010.1877

[2] Orloff MS, He X, Peterson C et al (2013) Germline PIK3CA and AKT1 mutations in Cowden and Cowden-like syndromes. Am J Hum Genet 92:76–80. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2012.10.021

[3] Yehia L, Niazi F, Ni Y et al (2015) Germline heterozygous variants in SEC23B are associated with Cowden syndrome and enriched in apparently sporadic thyroid cancer.AmJHumGenet 97:661–676. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2015.10.001

[4] Tan M-H,Mester JL, NgeowJ et al (2012) Lifetime cancer risks in individuals with germline PTEN mutations. Clin Cancer Res 18:400–407. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-11-2283

[9] Eng C (2001) PTEN Hamartoma Tumor Syndrome. In: Pagon RA, AdamMP, Ardinger HH et al (Hrsg) GeneReviews® [Internet]. University ofWashington, Seattle (Updated 02.06.2016.Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1488/)

[5] TanM-H,Mester J, Peterson C et al (2011)A clinical scoring system for selection of patients for PTEN mutation testing is proposed on the basis of a prospective study of 3042 probands. Am J Hum Genet 88:42–56. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2010.11.013