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Defekte der Atmungskettenkomplexe

Klinische Symptomatik

Bei der Diagnostik von Mitochondriopathien sind neben dem klinischen Erscheinungsbild, morphologische, biochemische sowie genetische Auffälligkeiten zu berücksichtigen. Die Durchführung einer Muskelbiopsie mit Histologie, biochemischer Bestimmung der Atmungskettenenzyme und genetischer Analyse der Muskel-DNA kann wegweisend für die Diagnosefindung sein.

Genetik

Der genetische Hintergrund der Atmungsketten-Defekte ist sehr heterogen und die Anzahl der identifizierten ursächlichen Gendefekte nimmt rasch zu. Die Ursache können Mutationen in der mtDNA oder in nukleären Genen sein sein, die für Untereinheiten des jeweiligen Atmungskettenkomplexes kodieren oder die z.B. für die Assemblierung der Untereinheiten oder die Translation der mtDNA verantwortlich sind.

Überblick zu Anforderungen nach biochemischen Ergebnissen

Komplex-I-Defekt
NDUFA1, NDUFA8, NDUFA11, NDUFS1, NDUFS2, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS6, NDUFS7, NDUFS8, NDUFV1, NDUFV2, ACAD9, MT-ND1-6
Komplex-II-Defekt
SDHA, SDHAF1, ISCU
Komplex-III-Defekt
BCS1L, MT-CYB, TTC19
Komplex-IV-Defekt
MT-CO1 MT-CO2, MT-CO3 SCO1, SCO2, SURF1, COX10, COX15, TACO1, ETHE1, FASTKD2
Komplex-V-Defekt
MT-ATP6+8, TMEM70
Kombinierter Atmungskettendefekt
Abklärung auf mtDNA Deletion(en) und mtDNA-Depletion
Deletion/Depletion negativ
mtDNA tRNA-Gene
Multiple mtDNA Deletionen
POLG, C10orf2, SLC25A4 (ANT1), POLG2, RRM2B, TYMP, OPA1, TK2
mtDNA Depletion
POLG, C10orf2, DGUOK, MPV17, TK2, RRM2B, SUCLA2, SUCLG1
Pyruvatdehydrogenase Defekt
PDHA1, PDHX
Normale Aktivität
POLG, CHKB, SLC25A3
Normale Atmungskettenaktivitäten der Komplexe I-IV schließen eine mitochondriale Erkrankung nicht aus.
Häufigkeit
  • 9,2 : 100 000 zeigen eine klinisch manifeste mtDNA-assozierte Erkrankung (Schaefer et al. Ann Neurol. 2008).
  • Mitochondriale Erkrankungen (mtDNA und nukleär) betreffen ca. 1 : 5 000.
Indikation
  • Klinische Symptome einer mitochondrialen Erkrankung;
  • Auffällige Aktivitäten von Atmungskettenkomplexen im Muskel
Methodik SNaPshot oder Restriktions-Fragmentlängen-Polymorphismus-Analyse

Methoden zur Detektion bzw. Quantifizierung von Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) / Mutationen


MLPA, Multiplex Ligation dependent Probe Amplification
Methode zum Nachweis von Deletionen / Duplikationen einzelner Exons

Next Generation Sequencing (NGS)

Parallele Sequenzierung mehrerer Gene


Sequenzanalyse, komplett
Sequenzanalyse nach Sanger (kodierende und angrenzende Bereiche)

Material 2-4 ml EDTA-Blut
Muskel-DNA
Dauer 3-6 Wochen