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DPD-Exon 14 Skipping Mutation und 5-FU-Toxizität

Untersuchte Gene

Synonyme

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase Defizienz

Klinische Symptomatik

5-Fluorouracil (5-FU) zählt zu den am häufigsten verwendeten Chemotherapeutika bei der Behandlung von Tumorerkrankungen. Das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) stellt den ersten und wichtigsten Schritt im Abbau des verabreichten 5-FU im Körper des Patienten dar.

Es sind verschiedene genetische Varianten des für die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase kodierenden Gens DPD (Synonym DYPD) bekannt, die zum Ausfall der DPD-Aktivität führen. Eine dieser Varianten, die mit einer heterozygoten Frequenz von ca. 1 % relativ häufig in der unselektierten europäischen Bevölkerung auftritt, führt zum sogenannten Exon 14 Skipping und erzeugt ein verkürztes, inaktives Enzym. Die betroffenen Patienten können das verabreichte 5-FU nur vermindert abbauen, es kommt zu schweren bis lebensbedrohlichen Nebenwirkungen.

Verschiedene Studien belegen, dass ca. 40 % der heterozygoten Träger der Exon 14 Skipping-Mutation eine Grad 4-Toxizität nach Verabreichung einer 5-FU Standarddosis erleiden. Durch Bestimmung der Exon 14 Skipping-Mutation alleine können ca. 1/3 aller schweren Toxizitätsfälle vorhergesagt werden. Anlageträger können somit vor Beginn einer Therapie erkannt und ggf. mit einer alternativen Therapie oder mit deutlich reduzierter Dosierung behandelt werden.

In einer Stellungnahme des AIO-Vorstands der Deutschen Krebsgesellschaft wird grundsätzlich ein Screening vor Beginn einer 5-FU-haltigen Chemotherapie als wünschenswert erachtet und die Nutzung vorhandener Möglichkeiten empfohlen (Die Stellungnahme ist im Internet unter http://www.aio-portal.de/ abrufbar).

Genetik

Das Gen DPD ist auf Chromosom 1p22 lokalisiert. Es wurden bisher zahlreiche Mutationen, Deletionen und Insertionen im Gen DPD beschrieben, die jedoch größtenteils nicht eindeutig mit einer DPD-Defizienz korrelieren. Dagegen erfahren ca. 40 % der Patienten mit der Mutation G nach A an Position +1 von Intron 14 (führt zum Exon 14 Skipping) schwere bis lebensbedrohliche Nebenwirkungen nach Verabreichung einer 5-FU Standarddosis.

Häufigkeit

Die DPD-Exon 14 Skipping-Mutation tritt mit einer Frequenz von ca. 0,91-0,94 % in der kaukasischen Bevölkerung auf.

Indikation

Vor Einsatz einer 5-FU Chemotherapie dringend empfohlen

Methodik Sequenzanalyse, Hotspots

Sequenzanalyse der häufigen Mutationen eines Gens, z.B. als 1. Stufe einer Stufendiagnostik


Next Generation Sequencing (NGS)

Parallele Sequenzierung mehrerer Gene


Material
2-4 ml EDTA-Blut
Wangenschleimhaut
Dauerbini hchdasd

1 - 2 Wochen