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DPD-Exon 14 Skipping Mutation und 5-FU-Toxizität

Synonyme

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase Defizienz

Klinische Symptomatik

5-Fluorouracil (5-FU) zählt zu den am häufigsten verwendeten Chemotherapeutika bei der Behandlung von Tumorerkrankungen. Andere Stoffe wie etwa Capecitabin (bspw. Ecansya® oder Xeloda®) und Tegafur (bspw. Teysuno®) sind sog. Vorstufen und werden erst im Körper zu 5-FU umgewandelt. Das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) stellt den ersten und wichtigsten Schritt im Abbau des aktiven 5-FU im Körper des Patienten dar. Ist die Funktion der DPD gestört, kann sich daher das 5-FU im Körper anreichern und zu schweren bis lebensbedrohlichen Nebenwirkungen führen.

Die EMA hat aus diesem Grund eine Empfehlung herausgegeben, vor einer Therapie mit den oben genannten Substanzen eine Testung auf Mutationen im DPD-Gen durchzuführen, um das Risiko von toxischen Nebenwirkungen zu reduzieren.1 Eine diesbezügliche genetische Unter­suchung vor geplanter 5-FU-Therapie wird seit Oktober 2020 von den gesetzlichen Krankenkassen über­nommen.2

Es sind verschiedene genetische Varianten des für die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase kodierenden Gens DPD (Synonym DYPD) bekannt, die zum Ausfall der DPD-Aktivität führen. Bis zu 30 % der mit 5-FU behandelten Patienten erleiden schwere Nebenwirkungen, häufig ausgelöst durch eine von vier genetischen Varianten im DPD-Gen und einer damit verbundenen reduzierten Enzym-Aktivität3: Eine dieser Varianten (c.1905+1G>A), die mit einer heterozygoten Frequenz von 0,5-1 % relativ häufig in der unselektierten europäischen Bevölkerung auftritt4, führt zum sogenannten „Exon 14 Skipping“ und erzeugt ein verkürztes, inaktives Enzym. Die betroffenen Patienten können das verabreichte 5-FU nur vermindert abbauen. Zusätzlich wurden weitere Varianten beschrieben, die ebenfalls zu einem inaktiven DPD-Enzym führen können: c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3.

Wird eine Anlageträgerschaft dieser Varianten vor Beginn einer Therapie erkannt, kann mit einer alternativen Therapie oder mit deutlich reduzierter 5-FU Dosierung behandelt werden, um eine Toxizität zu vermeiden.3

Das MGZ – Medizinisch Genetische Zentrum führt die Genotypisierung zur Bestimmung des Metabolisierungsstatus von Dihydropyrimidin-Dehydrogenase vor systemischer Therapie mit 5-Fluorouracil (5-FU) oder Vorstufen wie Capecitabin und Tegafur durch. Zur Untersuchung benötigt werden:

  • Muster-10-Überweisungsschein für die Beauftragung der Laborleistung
  • 2-4 ml EDTA-Blut

Wenn Sie Fragen zur DPD (Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Testung) haben, kontaktieren Sie uns gern. Das fachärztliche Team des MGZ steht Ihnen konsiliarisch unter 089/30 90 886 – 0 zur Verfügung.

 

1 EMA/229267/2020, 30.04.2020, https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/fluorouracil-fluorouracil-related-substances-capecitabine-tegafur-flucytosine-containing-medicinal
2 Beschluss des Bewertungsausschusses nach § 87 Abs. 1 Satz 1 SGB V in seiner 513. Sitzung am 15. September 2020
3 Henricks, L. M., et. al. (2018). DPYD genotype-guided dose individualisation of fluoropyrimidine therapy in patients with cancer: A prospective safety analysis. The Lancet Oncology, 19(11), 1459–1467.
4 https://gnomad.broadinstitute.org/variant/1-97915614-C-T?dataset=gnomad_r2_1

Genetik

Das Gen DPD ist auf Chromosom 1p22 lokalisiert. Es wurden bisher zahlreiche Mutationen, Deletionen und Insertionen im Gen DPD beschrieben, die jedoch größtenteils nicht eindeutig mit einer DPD-Defizienz korrelieren. Dagegen erfahren ca. 40 % der Patienten mit der Mutation G nach A an Position +1 von Intron 14 (führt zum Exon 14 Skipping) schwere bis lebensbedrohliche Nebenwirkungen nach Verabreichung einer 5-FU Standarddosis.

Häufigkeit

Die DPD-Exon 14 Skipping-Mutation tritt mit einer Frequenz von ca. 0,91-0,94 % in der kaukasischen Bevölkerung auf.

Indikation

Vor Einsatz einer 5-FU Chemotherapie dringend empfohlen

Methodik

Sanger-Sequenzierung

Material
2-4 ml EDTA-Blut
Wangenschleimhaut
Dauer

7 Werktage

 

Haben Sie Fragen?

Unser fachärztliches Team steht Ihnen unter 089 /30 90 886 – 0 für Fragen konsiliarisch gerne zur Verfügung.