Epilepsie (GRIN2A-assoziiert)

Klinische Symptomatik

Pathogene GRIN2A-Varianten sind im Zusammenhang mit unterschiedlichen neurokognitiven Phänotypen beschrieben, spielen aber eine besondere Rolle bei Epilepsien, die mit einer Störung der Sprachentwicklung einhergehen (Epilepsie-Aphasie-Spektrum).

Zu den Merkmalen der Epilepsie gehört ein Anfallsbeginn in der Regel zwischen dem dritten und sechsten Lebensjahr, eine fokale Epilepsie mit sprachlichen und/oder globalen Entwicklungsrückschritten und ein Elektroenzephalogramm (EEG), das kontinuierliche Entladungen mit Spikes und Wellen im Schlaf oder sehr aktive zentrotemporale Entladungen zeigt. Zu den Anfallstypen gehören Anfälle, die mit einer Aura perioraler Parästhesien einhergehen, fokale oder fokal-motorische Anfälle (die oft in generalisierte tonisch-klonische Anfälle übergehen) und atypische Absence-Anfälle. Zu den Epilepsiesyndromen können gehören: Landau-Kleffner-Syndrom (LKS), epileptische Enzephalopathie mit kontinuierlichen Spike-and-Wave-Anfällen im Schlaf (ECSWS), Epilepsie im Kindesalter mit zentrotemporalen Spikes (CECTS), atypische Epilepsie im Kindesalter mit zentrotemporalen Spikes (ACECTS), autosomal-dominante rolandische Epilepsie mit Sprachstörung (ADRESD) und epileptische Enzephalopathie im Kindesalter. Zu den schwerwiegenden Sprachstörungen, die auch ohne begleitende Epilepsie auftreten können, gehören Dysarthrie und Sprachdyspraxie sowie eine rezeptive und expressive Sprachverzögerung/-regression; bei leichter Betroffenen kann auch nur die Verständlichkeit von Konversationssprache subtil beeinträchtigt sein.

Der Krankheitsverlauf ist unterschiedlich: Bei einigen Betroffenen verläuft die Entwicklung normal und die Anfälle klingen spontan ab, während andere eine therapierefraktäre Epilepsie und schwere Entwicklungsstörung entwickeln. Bei den schwereren Epilepsie-Apasie-Störungen kommt es häufig zu einer sprachlichen und/oder globalen Entwicklungsregression. Eine geistige Behinderung, die bei 38 % bis 67 % der Betroffenen beobachtet wird, reicht von leicht bis schwer.  Weitere Information siehe GeneReviews: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK385627/

Pathogene Varianten des GRIN2A-Gens stören die Funktion der exzitatorischen NMDA Rezeptoren des Gehirns, so dass es zu vermehrten elektrischen Entladungen kommt. NMDA-Rezeptoren stellen als Proteine der synaptischen Signalübertragung wichtige molekulare Komponenten für die Lern- und Gedächtnisleistung des Gehirns dar. Es handelt sich um Neurotransmitter- (Glycin und Glutamat) und Spannungs- (Membranpotential-) gesteuerte Ionenkanäle, die als Tetramere aus jeweils zwei Glycin- (GluN1) und zwei Glutamat- (GluN2)-bindenden Untereinheiten bestehen. Das GRIN2A-Gen (Chromosom 16p13.2) kodiert für die Glutamat-bindende Rezeptoruntereinheit GluN2A (N-methyl-d-aspartat).
Unterschiedliche Variantentypen (missense-, trunkierende Mutationen), die verschiedene Proteindomänen betreffen, sind beschrieben.

Genetik

GRIN2A-Gen assoziierte Krankheitsbilder folgen einem autosomal-dominanten Erbgang mit intrafamiliärer Variabilität und teilweise reduzierter Penetranz. Es wurden de novo Varianten beschrieben, aber auch Familien, in denen die Variante von einem Elternteil ererbt wurde, der einen unterschiedlichen oder auch fehlenden Phänotyp aufwies.