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Fazioskapulohumerale Muskeldystrophie

Untersuchte Gene

Klinische Symptomatik

Bei der fazioscapulohumeralen Muskeldystrophie (FSHD) ist charakteristischerweise die Muskulatur des Gesichts (= fazio), des Schulterblattes (-scapulo) bzw. der Oberarme (-humeral) betroffen. Typisch sind außerdem eine Parese der Fußheber sowie eine asymmetrische Verteilung der Muskelschwäche. Krankheitsbeginn ist in der Regel im jungen Erwachsenenalter (vor dem 20. Lebensjahr). Allerdings ist eine große Variabilität bzgl. Krankheitsbeginn und klinischer Symptomatik, auch innerhalb einer Familie, beschrieben. Eine Erstmanifestation in der frühen Kindheit bis ins hohe Lebensalter ist möglich. Der Kreatinkinasewert (CK-Wert) im Serum ist oft normal oder nur leicht erhöht.

Genetik

Pathogenetisch beruht die FSHD auf einer epigenetischen Veränderung des D4Z4-Lokus, eines 3,3kb Makrosatellitenrepeats in der subtelomerischen Region des Chromosoms 4q35, die zu einer Chromatinrelaxation führt. Dadurch kommt es zur aberranten Transkription von DUX4, einem Transkriptionsfaktor, dessen offener Leserahmen in jedem D4Z4-Repeat enthalten ist, und dessen Expression normalerweise stillgelegt ist. Zur aberranten Transkription kommt es jedoch nur dann, wenn gleichzeitig auch ein permissiver Haplotyp vorliegt. Ein permissiver Haplotyp enthält ein Poly-A Signal, welches für die Stabilisierung der DUX4-mRNA nötig ist. Letztlich wird die aberrante Transkription und Protein-Expression von DUX4 in der Skelettmuskulatur als pathophysiologisch ursächlich für den neuromuskulären Phänotyp angesehen.

Pathomechanistisch werden zwei Subformen der FSHD (FSHD1 und FSHD2) unterschieden: In 95% der Patienten liegt eine FSHD1 vor, bei der die Chromatinrelaxation mit einer Kontraktion des D4Z4 Makrosatellitenrepeats auf Chromosoms 4q35 assoziiert ist. Eine Verkürzung auf unter 11 Einheiten (normal sind 11-150 D4Z4 Repeats) führt über eine Hypomethylierung des distalen D4Z4-Repeats zur aberranten DUX4-Expression, vorausgesetzt es liegt gleichzeitig ein permissiver Haplotyp vor. Die FSHD1 folgt einem autosomal-dominanten Erbgang. Ca. 70 – 90 % aller Betroffenen mit FSHD1 haben die D4Z4 Repeat Kontraktion von einem Elternteil geerbt, ca. 10 – 30 % der Betroffenen haben die Erkrankung als Folge einer Neumutation.

Die übrigen 5% der FSHD Patienten (FSHD2) weisen keine Kontraktion des D4Z4 Makrosatellitenrepeats auf. Bei den meisten Patienten mit FSHD2 liegt eine heterozygote Mutation des SMCHD1-Gens vor, seltener des DNMT3B-Gens. SMCHD1 kodiert für ein Chromatin modifizierendes Protein, das an der CpG-Methylierung des inaktiven X-Chromosoms und anderer repetitiver Einheiten beteiligt ist. Durch eine generalisierte Hypomethylierung des D4Z4-Makrosatellitenrepeats kommt es – bei gleichzeitigem Vorliegen eines permissiven Haplotyps – zur aberranten Transkription von DUX4 und dem Phänotyp einer FSHD. Da zwei unabhängig segregierende genetische Merkmale (sowohl der permissive Haplotyp als auch eine heterozygote SMCHD1-Mutation bzw. DNMT3B-Mutation) vorliegen müssen, damit es zu einer klinischen Symptomatik kommt, liegt für eine FSHD2 eine digene Vererbung vor.

Häufigkeit

Die FSHD ist - nach den myotonen Dystrophien – die häufigste Muskeldystrophie des Erwachsenenalters. Die Inzidenz liegt bei 0,4 - 1:10.000.

Methodik

Next Generation Sequencing (NGS)

Methylierungsanalyse

Next Generation Sequencing (NGS)

Parallele Sequenzierung mehrerer Gene

Stufendiagnostik

Die Diagnostik basiert im ersten Schritt auf dem Nachweis eines FSHD-permissiven Haplotyps 4q161-Haplotyp (Analyse nach Tsumagari et al.; 2010 J Med Genet 47:745), im zweiten Schritt auf dem Nachweis eines aberranten Methylierungsstatus des FSHD-Lokus auf Chromosom 4q35. Prädiktive/pränatale Analysen erfordern zusätzlich den direkten Nachweis der D4Z4-Repeat-Kontraktion mittels Southern-Blot (dafür sind 8ml frisches EDTA-Blut erforderlich, Diagnostik in Kooperationslabor: Zusammenarbeit mit Prof. Dr. med. Martin Zenker, Institut für Humangenetik, Otto-von-Guericke Universität Magdeburg). Das Nicht-Vorliegen eines permissiven Haplotypens oder ein unauffälliges Methylierungsmuster auf Chromosom 4q35 schließen eine FSHD1 oder FSHD2 weitestgehend aus. Bei dennoch suggestivem klinischen Bild sollten differentialdiagnostisch neuromuskuläre Erkrankungen (z.B. andere Scapuloperoneale-Syndrome) in Betracht gezogen werden, die durch eine NGS-Panel-Diagnostik erfasst werden können.

Material

2-4 ml EDTA-Blut

Dauer

4-6 Wochen